Der Einfluss humanen Wildtyp-Alpha-Synucleins auf die Adulte Neurogenese am Beispiel der transgenen mThy1-Alpha-Synuclein-Maus

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-188498
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.18849

Schreglmann, Sebastian Robert

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Date of publication of this fulltext: 04 Jan 2011 11:28

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	4 January 2011
Referee:	PD Dr. Beate Winner and Prof. Dr. Olaf Strauß
Date of exam:	20 December 2010
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Adulte Neurogenese, Parkinson, α-Synuclein, mThy1, Hippocampus, Bulbus olfactorius, Dendriten, Synaptische Spines, retrovirales Tracing adult neurogenesis, parkinson, α-synuclein, mThy1, hippocampus, olfactory bulb, dendrites, synaptic spines, retroviral tracing
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	18849

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Abstract (German)

Abstract (German)

Einleitung: Das pathologische Charakteristikum des Parkinson-Syndroms ist die Akkumulation und Aggregation von α-Synuclein in Neuronen des Gehirns. Transgene (tg) humanes Wildtyp (h-wt) α-Synuclein-Tiere simulieren bestimmte Aspekte des Parkinson-Syndroms. Die adulte Neurogenese, die Neubildung neuer Neurone im adulten hippocampalen Gyrus dentatus und im System Subventrikularzone – Bulbus olfactorius ist in Modelltieren zum Parkinson-Syndrom verändert. Bei tg hPDGFβ h-wt α-Synuclein-Mäusen ist die Zahl neu gebildeter Neurone durch eine vermehrte Apoptose neu geborener Zellen in Hippocamps und Blubus olfactorius vermindert. Ziel der vorliegenden Studie war es, die adulte Neurogenese in Tieren zu analysieren, die h-wt α-Synuclein unter der regulatorischen Kontrolle von mThy1 exprimieren, da diese eine höhere Synuclein-Expression als hPDGFβ h-wt α-Synuclein-Tiere zeigen. Darüberhinaus wurden beide tg Mausstämme bezüglich der Pathologie an Dendriten und synaptischen spines analysiert und mit Kontrollen verglichen.

Methoden: Standard Immunhistochemie, Immunfluoreszenz, Konfokalmikroskopie; Hippocampale retrovirale Injektionen mit einem CAG-GFP Konstrukt mit nachfolgender Analyse der Dendriten und synaptischen Spines markierter neu geborener hippocampaler Neurone;

Ergebnisse: 1) Im Vergleich zu Kontrollen weisen tg h-wt mThy1 Tiere eine um 38% signifikant verminderte Anzahl reifer hippocampaler Neuroblasten (p=0,04) auf, ohne sich darüber hinaus in Proliferation, Überleben, Differenzierung oder Apoptose neu geborener Neurone von Kontrollen zu unterscheiden. 2) Während Neuroblasten bei hPDGFβ tg Tieren α-Synuclein ab den frühesten Stadien der neuronalen Differenzierung exprimieren, ist dies in mThy1 Tieren erst später - nach dem Stadium Doublecortin-positiver Neuroblasten - der Fall. 3) Tg mThy1 α-Synuclein Tiere weisen aufgrund einer verminderten dopaminergen Differenzierung um 61% weniger dopaminerge neugeborene Neuronen in der Glomerulärzellschicht des Bulbus olfactorius auf (p=0,04). 4) Neu geborene mThy1 und hPDGFβ Neurone weisen signifikant kürzere Dendriten, mThy1 Neurone zusätzlich eine verminderrte Dichte synaptischer spines auf.

Zusammenfassung: Die adulte Neurogenese ist bei der tg hPDGFβ α-Synuclein Maus deutlicher vermindert als bei der tg mThy1 Maus – wahrscheinlich aufgrund einer Promotor-abhängig früheren Expression von α-Synuclein. Daher spekulieren wir, dass der Effekt von α-Synuclein auf die adulte hippocampale Neurogenese nicht nur vom quantitativen sondern auch temporalen Expressionsmuster abhängt. Die bekannten Verhaltensdefizite der mThy1 Maus sind wahrscheinlich mit dem durch eine verminderte dopaminerge Differenzierung bedingten signifikanten Unterschied in der Neurogenese im Bulbus olfactorius assoziiert. Die quantifizierten Unterschiede im dendritischen Verzweigungsmuster und Bildung synaptischer spines an neu geborenen Neuronen zwischen mThy1, hPDGFβ und Kontrolltieren spiegelt nicht nur die unterschiedlichen Expressionsmuster der verschiedenen Promotoren wieder, sondern ähnelt auch den neuronalen Dendritenpathologien bei Patienten mit Parkinson-Syndrom.

Translation of the abstract (English)

Introduction: The pathological hallmark of Parkinson’s disease (PD) is the accumulation and aggregation of α-synuclein in neurons throughout the brain. Human-wildtype (h-wt) α-synuclein transgenic (tg) animals mimic certain neuropathological aspects of PD. Adult neurogenesis, the generation of new neurons in the adult hippocampal dentate gyrus and the subventricular zone – olfactory bulb system, is decreased in animal models of PD. In tg hPDGFβ h-wt α-synuclein animals adult neurogenesis is decreased due to increased apoptosis of newborn cells. The aim of this study was to assess the levels of adult neurogenesis in tg animals overexpressing h-wt α-synuclein under the regulatory influence of the mThy1 promoter as they have a higher synuclein expression than hPDGFβ h-wt α-synuclein animals. Furthermore, newborn hippocampal neurons in both animal strains were analysed for pathology of dendrites and synaptic spines and compared to controls.

Methods: standard immunohistochemistry, immunofluorescence and confocal imaging; hippocampal retroviral injection with CAG-GFP construct and subsequent analysis of dendrites and synaptic spines of labeled newborn hippocampal neurons;

Results: 1) In comparison to controls tg h-wt mThy1 animals have a significant 38% decrease in mature hippocampal neuroblasts (p=0,04) with no other changes in proliferation, survival, differentiation or apoptosis of newborn hippocampal neurons. 2) While neuroblasts express α-synuclein from very early stages of neuronal differentiation in hPDGFβ tg animals, in mThy1 animals newbon neurons express α-synuclein from the stage of Doublecortin-positive neuroblasts. 3) Tg mThy1 α-synuclein animals have significantly 61% less dopaminergic newborn neurons in the glomerular zone of the olfactory bulb (p=0,04). 4) Newborn mThy1 and hPDGFβ neurons show significantly shorter dendrites, while only mThy1 neurons have a decreased spine density.

Conclusion: The decrease in hippocampal neurogenesis is more pronounced in hPDGFβ-α-synuclein mice – likely due to a promotor dependent earlier expression of α-synuclein. Therefore we speculate, that the effect of α-synuclein on adult hippocampal neurogenesis depends not only on the quantitative but also on the temporal expression of α-synuclein. The significant change in olfactory bulb neurogenesis via a decreased dopaminergic differentiation might be associated with the known behavioural defecits of the mThy1 mouse strain. The quantified differences in dendritic arborization and formation of synaptic spines among newborn neurons in mThy1, hPDGFβ and control animals not only reflect the different expression characteristics of each promotor but also resemble to a degree the neuronal pathology in Parkinson`s disease patients.

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