| License: Publishing license for publications excluding print on demand (3MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-190687
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.19068
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 27 February 2012 |
| Referee: | Prof. Dr. Burkhard König and Prof. Dr. Hans-Achim Wagenknecht |
| Date of exam: | 18 February 2011 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Organische Synthese, N-Arylierung, ABC-Transporter, ABCG2, Pyrylium Farbstoffe, Dithienylethene, sekundäre Amine, N-Arylation, pyrylium dyes, dithienylethenes, secondary amines |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 19068 |
Abstract (English)
Chapter 1 reviews the copper- and palladium-mediated aryl-N bond formations used in the synthesis of biological active compounds. Examples using the palladium-catalysed Buchwald-Hartwig method, the copper-mediated Ullmann-Goldberg method and the Cham-Lan method were compared concerning their reaction conditions, their scope for a wide spectra of substituent and functional groups and their ...
Abstract (English)
Chapter 1 reviews the copper- and palladium-mediated aryl-N bond formations used in the synthesis of biological active compounds. Examples using the palladium-catalysed Buchwald-Hartwig method, the copper-mediated Ullmann-Goldberg method and the Cham-Lan method were compared concerning their reaction conditions, their scope for a wide spectra of substituent and functional groups and their scale-up prospects. The discussed examples show that palladium-catalysed reactions are favoured for large scale applications and tolerate sterical demanding substituents on the coupling partners better than Cham-Lan conditions. Cham-Lan N-arylations are particular mild and do not require the addition of ligands, which facilitates the work-up. However, reaction times can be very long. Ullmann- and Buchwald-Hartwig-type reactions have been used in intramolecular reactions giving access to complex ring structures. All three N-arylation methods have specific advantages and disadvantages that should be considered when selecting the reaction conditions for a desired C-N bond formation in the course of a total synthesis or drug synthesis.
Chapters 2, 3 and 4 deal with the modulation of the membrane located ABC-transporter ABCG2, which is an effective tool for the treatment of multi-drug resistant cancer cells. Starting from the recently discovered tariquidar-derived selective ABCG2 modulator (lead structure), in chapter 2 different fluorescent labelled ABCG2 modulators were synthesised. The modified modulators show emission in the red part of the spectrum and reveal quantum yields up to
31.2 %. Moderate potency was obtained by the replacement of the tetrahydroisoquinoline part of the tariquidar-derived lead-structure by a pyrylium label. All synthesised derivatives showed selectivity for ABCG2 over ABCB1. Studies at the physiological expressed ABCG2 concentrations on rat brain capillaries revealed that the parent lead structure is also influencing the rat ABCG2 transporter, confirming the results of previous in vitro experiments with MCF-7/Topo cells and Hoechst 33342 as substrate. Due to lower affinity of the fluorescent labelled compounds, this could not be proven for the fluorescent modulators.
Chapter 3 shows structural variations of the lead structure to improve the drug-like properties and the potency. Incubation in mouse plasma proved the stability of the ester functionality, but one of the peptide bonds was cleaved, also if N-methylated. Structural changes of different parts of the molecule decreased the potency only moderately as long as there was no negative charge introduced under physiological conditions. The phenylbenzamide group turned out to be essential for the interaction with the transporter.
Chapter 4 discribes photochromic tariquidar-derived compounds as potential ABCG2 modulators which may be useful as tool in mechanistic investigation. The synthetic approach was focused on the replacement of characteristic structural moieties of a potent and selective ABCG2 inhibitor by photochromic dithienylethenes. Photochemical properties, thermostability, cycle performance, photostationary state and photostability at assay conditions are suitable for all four compounds for pharmacological in vitro investigations.
Chapter 5 reports the synthesis of secondary amines containing two carbon stereocentres in both alpha-positions. These are typical substructure of ACE inhibitors and other biological active compounds. The stereoselective synthesis was aspired in different approaches, but industrial applications still mostly apply the separation of diastereomers. Here, two synthetic methods, a SN2 reaction and an oxazolidine mediated reaction sequence, were compared concerning their selectivity. The oxazolidine intermediate-mediated amine formation gave only one entantiomer for the substituted secondary amine. The synthesised compounds showed weak or no cytotoxicity. Selected compounds were tested as inhibitors of ACE-2, but revealed no biological activity.
Translation of the abstract (German)
Kapitel 1 vermittelt einen Überblick über die kupfer- und palladiumvermittelte Aryl-N Bindungsbildung die bei den Synthesen biologisch aktiver Substanzen verwendet wird. Beispiele, die die palladiumkatalysierte Buchwald-Hartwig Methode, die kupfervermittelte Ullmann-Goldberg Methode und die Cham-Lan Methode verwenden, wurden bezüglich ihrer Reaktionsbedingungen, ihrer Toleranz gegenüber ...
Translation of the abstract (German)
Kapitel 1 vermittelt einen Überblick über die kupfer- und palladiumvermittelte Aryl-N Bindungsbildung die bei den Synthesen biologisch aktiver Substanzen verwendet wird. Beispiele, die die palladiumkatalysierte Buchwald-Hartwig Methode, die kupfervermittelte Ullmann-Goldberg Methode und die Cham-Lan Methode verwenden, wurden bezüglich ihrer Reaktionsbedingungen, ihrer Toleranz gegenüber verschiedener Substituenten und funktionellen Gruppen und ihrer Up-Scale Möglichkeiten verglichen. Die diskutierten Beispiele zeigen, dass die palladiumkatalysierten Reaktionen für Anwendungen im größeren Maßstab bevorzugt werden und dass sie gleichzeitig sterisch anspruchsvolle Substituenten an den Kupplungspartern besser tolerieren als bei Cham-Lan Bedingungen. Cham-Lan N-Arylierungen sind besonders mild und benötigen keine Liganden, was die Aufarbeitung deutlich vereinfacht. Jedoch können die Reaktionszeiten sehr lang sein. Ullmann- und Buchwald-Hartwig Reaktionen wurden in intramolekularen Reaktionen zum Aufbau von komplexen Ringstrukturen verwendet. Alle drei N-Arylierungsmethoden haben ihre spezifischen Vor- und Nachteile. Dies spielt bei der Wahl der Reaktionsbedingungen für die gewünschte C-N Bindungsbildung in der Planung einer Totalsynthese oder einer Wirkstoffsynthese eine wichtige Rolle.
Kapitel 2, 3 und 4 beschäftigen sich mit der Hemmung des membranständigen ABC-Transporters ABCG2, die ein effektives Instrument für die Behandlung multiwirkstoffresistenter Krebszellen ist. Ausgehend von dem kürzlich entdeckten, von Tariquidar abgeleiteten, selektiven ABCG2 Inhibitor (Leitstruktur) wurden in Kapitel 2 verschiedene fluoreszenzmarkierte ABCG2 Inhibitoren hergestellt. Die modifizierten Modulatoren zeigten Emission im roten Bereich des Lichtspektrums und ergaben Quantenausbeuten bis zu 31,2 %. Moderate biologische Aktivität wurde für die von Tariquidar abgeleitete Leitstruktur erhalten, die an Stelle des Tetrahydroisoquinolinteils ein Pyryliumlabel besitzt. Alle hergestellten Derivate zeigten eine gute selektive Wirksamkeit für ABCG2 gegenüber ABCB1. Untersuchungen an ABCG2 in physiologisch expremierten Konzentrationen an Rattengehirnkapillaren machten deutlich, dass die ursprüngliche Leitstruktur auch die ABCG2 Transporter in Ratten beeinflusst und somit die Ergebnisse der vonangehenden in vitro Experimente mit MCF7/Topo Zellen und Hoechst 33342 als Substrat bestätigten. Auf Grund der niedrigeren Affinität der fluoreszenzmarkierten Verbindungen konnte dies für die fluoreszenten Modulatoren nicht bewiesen werden.
Kapitel 3 zeigt strukturelle Veränderungen der Leitstruktur zur Verbesserung potentieller Wirkstoffeigenschaften und der Wirksamkeit. Inkubation mit Mäuseplasma bewies die Stabilität der Esterfunktionalität, jedoch wurde eine der Peptidbindungen, trotz Methylierung gespalten. Strukturelle Veränderungen an verschiedenen Teilen des Moleküls verringerte die Wirksamkeit nur geringfügig, solange unter physiologischen Bedingungen keine negative Ladung vorlag. Die Phenylbenzamid-Funktionalität stellte sich als essentiell für die Wechselwirkung mit dem Transporter heraus.
In Kapitel 4 werden von Tariquidar abgeleitete, photochrome Verbindungen als potentielle ABCG2 Modulatoren, die nützlich für mechanistische Untersuchungen sein können, beschrieben. Die synthetische Strategie konzentrierte sich auf den Austausch charakteristischer Strukturteile eines potenten und selektiven ABCG2 Hemmers durch photochrome Dithienylethene. Die photochemischen Eigenschaften, die Thermostabilität, die Lebensdauer, der photostationäre Zustand und die Photostabilität bei den Testbedingungen zeigten für alle vier Substanzen die Eignung für pharmakologische in vitro Untersuchungen. Erste pharmakologische Untersuchungen zeigten eine niedrige Affinität der ringgeöffneten Isomere.
In Kapitel 5 wird die Synthese sekundärer Amine mit zwei Stereozentren in beiden alpha-Positionen vorgestellt. Diese Substrukturen sind typisch für ACE Hemmer und andere biologisch aktive Substanzen. Die stereoselektive Synthese wurde bereits in verschiedenen Ansätzen angestrebt, aber für industrielle Anwendungen wird meistens noch die Auftrennung der Diastereomere verwendet. Hier wurden zwei synthetische Methoden bezüglich ihrer Selektivität verglichen: Eine SN2 Reaktion und eine Reaktionssequenz über eine Oxazolidin-Zwischenstufe. Dabei ergab die oxazolidin-vermittelte Reaktion nur ein Enantiomer für das substituierte sekundäre Amin. Die hergestellten Substanzen zeigten schwache oder keine Toxizität. Ausgewählte Verbindungen wurden als Hemmstoffe für ACE-2 getestet, zeigten aber keine biologische Aktivität.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 07:39
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