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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-193495
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 7 February 2011 |
| Referee: | Prof. Dr. Inga Neumann |
| Date of exam: | 14 December 2010 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Neurogenesis, Huntingtons Disease, TGF-beta1, Smad2 |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 19349 |
Abstract (English)
In the adult brain, new neurons are continuously produced in the subgranular zone (SGZ) of the hippocampus and in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricles. This process includes neural stem and progenitor cell maintenance, proliferation, neuronal differentiation, integration and survival. These neural stem cell niches are composed and regulated by its cellular, extracellular matrix ...
Abstract (English)
In the adult brain, new neurons are continuously produced in the subgranular zone (SGZ) of the hippocampus and in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricles. This process includes neural stem and progenitor cell maintenance, proliferation, neuronal differentiation, integration and survival. These neural stem cell niches are composed and regulated by its cellular, extracellular matrix and cytokine profile. However, the sequence of cellular events and exact molecular mechanisms that control neurogenesis in normal and neurodegenerative brain are mostly unknown. Transforming growth factor-(TGF) beta1 signaling has been implicated in regulating the stem cell pool during midbrain development, where it controls stem cell proliferation. In the adult brain, it has been demonstrated that experimentally induced levels of TGF-beta1 blocks neural stem and progenitor cell proliferation. Interestingly, adult neurogenesis is inhibited in neurodegenerative disorders such as Huntington’s disease (HD) but the progression of cellular events and molecular mechanisms that manipulate neurogenesis in the HD brain are poorly understood. Surprisingly, the expression of TGF-beta1 and TGF-beta signaling components are elevated in the degenerating HD brain. Therefore, this study investigated 1) the TGF-beta1 signaling in the adult neural stem cell niche under physiological and healthy conditions, 2) the regulation of hippocampal neurogenesis in the brains of a TGF-beta1 inducible transgenic animal model (TGF-beta-on mice), 3) the regulation of neurogenesis in transgenic HD models (tgHD rats and R6/2 mice) at different clinical phases and 4) evaluated a possible correlation between the observed neurogenic modulations and alterations in TGF-beta signaling by performing a comprehensive histological study of TGF-beta1 signaling components in quiescent and proliferating neural progenitors and their progeny.
Results revealed that TGF-beta1 signaling is virtually absent in proliferating stem cells but progressively active in post-mitotic neurons in the hippocampal stem cell niche of the healthy adult brain. An experimentally induced TGF-beta1 level in the hippocampus of TGF-beta1-on mice activates phosphorylation of the downstream signaling component Smad2 in stem cells followed by reduced proliferation of stem and progenitor cells. Moreover, the induced level of TGF-beta1 promoted survival of newly born neurons in the hippocampus of TGF-beta1-on mice. In the tgHD brains, we encountered a disease-associated progressive decline in hippocampal progenitor proliferation accompanied by an expansion of the pool of BrdU-label-retaining Sox2 positive quiescent stem cells. This has been associated with accumulation of pSmad2 in Sox2/GFAP expressing stem cells in the hippocampus of tgHD animals. These results indicate that alterations in neurogenesis in tgHD animals occur in successive phases that are associated with increasing TGF-beta1 signaling. Thus, TGF-beta1 signaling appears to be a crucial modulator of neurogenesis in healthy and HD brains.
Translation of the abstract (German)
Im adulten Gehirn werden in der subgranularen Zone (SGZ) des Hippocampus und in der Subventrikularzone (SVZ) der Seitenventrikel kontinuierlich neue Nervenzellen produziert. Dieser Prozess umfasst die Erhaltung neuraler Stamm- und Progenitorzellen, ihre Proliferation, neuronale Differenzierung, Integration und das Überleben dieser Zellen. Diese neuralen Stammzellnischen bestehen aus und werden ...
Translation of the abstract (German)
Im adulten Gehirn werden in der subgranularen Zone (SGZ) des Hippocampus und in der Subventrikularzone (SVZ) der Seitenventrikel kontinuierlich neue Nervenzellen produziert. Dieser Prozess umfasst die Erhaltung neuraler Stamm- und Progenitorzellen, ihre Proliferation, neuronale Differenzierung, Integration und das Überleben dieser Zellen. Diese neuralen Stammzellnischen bestehen aus und werden reguliert durch die zelluläre Matrix, die extrazelluläre Matrix und Zytokine. Die genaue Abfolge der zellulären Ereignisse und die exakten molekularen Mechanismen, welche die Neurogenese unter normalen physiologischen Bedingungen und neurodegenerativen Gehirn kontrollieren, sind jedoch weitgehend unbekannt. Der Transforming growth factor-(TGF) beta1-Signalweg ist an der Regulation des Stammzellpools während der Entwicklung des Mittelhirns beteiligt, wo TGF-beta1 die Proliferation der Stammzellen kontrolliert. Im adulten Gehirn konnte gezeigt werden, dass experimentell erhöhtes induziertes TGF-beta1 die Proliferation neuraler Stamm- und Vorläuferzellen kontrolliert. Interessanterweise wird die adulte Neurogenese bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington (HD) gehemmt. Die Abfolge zellulärer Ereignisse und die molekularen Mechanismen, welche die Neurogenese im HD-Gehirn beeinflussen, sind jedoch noch nicht verstanden. Überraschenderweise sind sowohl die Expression von TGF-beta1 als auch die Komponenten des TGF-beta-Signalweges im degenerierenden HD-Gehirn erhöht. Daher untersucht die vorliegende Studie 1) den TGF-beta1-Signalweg in der adulten neuralen Stammzellnische unter physiologischen, gesunden Bedingungen, 2) die Regulation der Neurogenese im Gehirn von transgenen Tieren, bei denen TGF-beta1 induzierbar ist (TGF-beta-on-Mäuse) 3) die Regulation der Neurogenese in transgenen HD-Modellen (tgHD Ratten und R6/2 Mäusen) in verschiedenen klinischen Phasen und 4) eine mögliche Korrelation zwischen der beobachteten neurogenen Modulation und Veränderungen der TGF-beta-Signaltransduktion, mittels umfassender histologischer Untersuchung von TGF-beta1-Signalkomponenten in ruhenden und proliferierenden neuronalen Vorläuferzellen und ihren Nachkommen.. Die Ergebnisse zeigen, dass TGF-beta1-Signaltransduktion in proliferierenden Stammzellen praktisch abwesend ist, in post-mitotischen Neuronen der hippocampalen Stammzellnische des gesunden erwachsenen Gehirns jedoch zunehmend aktiv ist. Ein experimentell erhöhter TGF-beta1-Spiegel im Hippocampus von TGF-beta1-on-Mäusen induzierte eine Phosphorylierung des nachgeschalteten Signalmediators Smad2 in Stammzellen, gefolgt von einer reduzierten Proliferation von Stamm- und Vorläuferzellen. Darüber hinaus förderte TGF-beta1 das Überleben neugeborener Neuronen im Hippocampus von TGF-beta1-on-Mäusen.
In tgHD-Gehirnen zeigte sich hingegen ein krankheits-assoziierter progressiver Rückgang der Proliferation hippocampaler Vorläuferzellen, begleitet von einem Ausbau des Pools der ruhenden, Sox2-positiven, BrdU-positiven Stammzellen. Dies steht mit der Akkumulation von pSmad2 in Sox2/GFAP exprimierenden Stammzellen im Hippocampus der tgHD-Tiere in Verbindung. Diese Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen in der Neurogenese von tgHD-Tieren in aufeinanderfolgenden Phasen auftreten, die mit zunehmender TGF-beta1-Signaltransduktion einhergehen. Somit scheint die TGF-beta1-Signaltransduktion ein entscheidender Modulator der Neurogenese im gesunden Gehirn und in pathologisch veränderten HD-Gehirnen zu sein
Metadata last modified: 25 Nov 2020 15:20
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