Die Rolle der Aldosteronrezeptor-Blockade mit Eplerenon an salzbelasteten, Typ-II-diabetischen fa/fa-Ratten im Hinblick auf das Renin-Angiotensin-System und renale Endorganschäden

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-195967
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.19596

Kreuzer, Peter

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Date of publication of this fulltext: 16 Feb 2011 10:04

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	16 February 2011
Referee:	PD Dr. Dierk Endemann and Prof. Dr. Göran Hajak
Date of exam:	17 January 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	Aldosteronrezeptorblockade, Aldosteron, Renin, Angiotensin, Eplerenon, Renin-Angiotensin-System, RAAS, ZDF-Ratte, Hyperaldosteronismus, Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	19596

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Abstract (German)

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Die ZDF-Ratte ist ein Modell des humanen Diabetes mellitus Typ II. Bei zusätzlich vorliegender Hyperphagie, Adipositas und Hyperlipidämie gelten zentrale Charakteristika des Metabolischen Syndroms als erfüllt.
Im vorliegenden Versuch zeigten sich Hinweise auf eine Salzsensitivität des Blutdrucks bei ZDF-Ratten. Diabetische Tiere unter Salz-Diät zeigen einen (wenn auch nicht signifikant) ausgeprägteren Blutdruckanstieg als die entsprechende Kontrollgruppe, Eplerenon ist tendenziell in der Lage, diesen Effekt zu reduzieren.
Es gelang in vorliegendem Versuch, wesentliche Entwicklungsschritte der diabetischen Nephropathie am verwendeten Tiermodell nachzuvollziehen.
Diabetische ZDF-Ratten wiesen im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikant erhöhte glomeruläre Fläche auf, was durch eine Hochsalzdiät noch weiter verstärkt wurde.
Bezüglich der Marker Desmin, PCNA und α –sma konnten Schädigungen bei vorliegendem Diabetes mellitus im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen nachgewiesen werden, die Medikation mit Eplerenon zeigte keine positiven Effekte. Zumindest bezüglich PCNA und α –sma konnten negative Einflüsse der Hochsalzdiät belegt werden.
Für diabetische Tiere konnte eine ausgeprägte Proteinurie über den Versuchszeitraum hinweg nachgewiesen werden, protektive Effekte für Eplerenon waren nicht feststellbar. Eine diabetische Stoffwechsellage erniedrigte die Nephrinexpression, die Verabreichung einer Hochsalzdiät vermittelte weitere negative Effekte auf diesen Parameter. Der positive Effekt von Eplerenon in der ZDF-S-E-Gruppe bezüglich der Nephrinerhöhung konnte nicht auf signifikantem Niveau dargestellt werden.
In der PAS-Färbung konnte ein Unterschied zwischen diabetischen Tieren und Kontrollen – wenn auch nicht auf signifikantem Niveau – gezeigt werden.
Signifikante Unterschiede der Gruppen bezüglich der Kreatinin-Clearance zum Zeitpunkt des Versuchsendes konnten nicht nachgewiesen werden. Tendenziell wiesen diabetische Tiere zum Zeitpunkt des Versuchsendes eine verminderte Kreatinin-Clearance auf, Eplerenon schien insbesondere in Verbindung mit einer Hochsalzdiät diesen Effekt zu reduzieren. Aufgrund der nur geringen funktionellen Einbußen (z.B. nur minimale Reduktion der Kreatinin-Clearance) scheint das Spätstadium der diabetischen Nephropathie nicht im Vollbild erreicht worden zu sein.
In vorliegendem Versuch konnte die Hypothese widerlegt werden, dass in der Nebenniere eine lokale Renin-Produktion als Trigger für den beim ZDF-Ratten-Modell vorliegenden hyporeninämischen Hyperaldosteronismus existiert.

Translation of the abstract (English)

Effects of aldosterone-receptor-blocking with eplerenone were investigated in an animal model (fa/fa-rat) displaying characteristics of metabolic syndrome such as hyperphagia, hyperlipidemia, obesity and diabetes mellitus. Different parameters of the renin-angiotensin-system were investigated and the hypothesis was tested, whether eplerenone might exert beneficial effects on renal end organ damage especially under high dietary salt intake conditions. Different methodologies such as PCR, ELISA, RIA as well as histological and immuno-histological techniques were applied.

Blood pressure in fa/fa-rats showed sensitivity to dietary salt intake in the present study with elevated values in diabetic rats under high salt diet in comparison to controls (although statistically not significant). Eplerenone was apt to antagonize this effect at least partially.

Several steps towards manifestation of diabetic nephropathy were tracked in this study. Diabetic rats displayed significantly larger glomerular areas, an effect that was further enhanced through additional dietary salt intake. Desmin, pcna and ÿ –sma measurement indicated cellular adaptive processes due to diabetes, with eplerenone failing to exert any beneficial effects. High dietary salt intake had unfavorable effects on pcna and ÿ –sma. Functional impairment in the course of diabetic disease was indicated by the presence of proteinuria, without any effect of eplerenone treatment. Diabetic metabolic state lowered expression of nephrine with further impairment in high salt diet groups. Positive effects of eplerenone in fa/fa-rats under high salt diet did not survive Bonferroni correction for multiple comparisons. PAS histological staining showed differences between diabetic rats and control groups although not reaching statistically significant levels. There were no significant group effects concerning creatinine clearance at the end of study. Diabetic animals showed trends towards reduced creatinine clearance and eplerenone seemed to ameliorate that effect especially in animals receiving high salt diet. Due to only moderate functional renal impairment late steps of diabetic nephropathy could not be observed.

The present study provides further evidence, that hyperaldosteronism of fa/fa-rats in presence of low levels of renin is not caused by local renin production in the adrenal glands.

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