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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-203276
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.20327
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 7 April 2011 |
| Referee: | Prof. Dr. Michael Pfeifer |
| Date of exam: | 15 March 2011 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | Pulmonale Hypertonie, Lungenfibrose, Bleomycin, Bosentan, Endothelin, Prostazyklin, Endothelinrezeptorantagonist, neurohumorale Regulation,pulmonary hypertension, pulmonary fibrosis, Bleomycin, Bosentan, Endothelin, Prostacyclin, endothelin receptor antagonist, neurohumoral regulation |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 20327 |
Abstract (German)
Die Pulmonale Hypertonie stellt eine Erkrankung dar, die aufgrund ihres schweren Verlaufes und mangelnder Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahren zunehmend im Mittelpunkt präklinischer sowie klinischer Forschung steht. In der vorliegenden Studie wurden anhand des Modells der Bleomycin- induzierten Lungenfibrose die pathophysiologischen Effekte des unselektiven Endothelinrezeptorantagonisten ...
Abstract (German)
Die Pulmonale Hypertonie stellt eine Erkrankung dar, die aufgrund ihres schweren Verlaufes und mangelnder Therapiemöglichkeiten in den letzten Jahren zunehmend im Mittelpunkt präklinischer sowie klinischer Forschung steht.
In der vorliegenden Studie wurden anhand des Modells der Bleomycin- induzierten Lungenfibrose die pathophysiologischen Effekte des unselektiven Endothelinrezeptorantagonisten Bosentan auf die Entwicklung der Lungenfibrose, die Pulmonale Hypertonie und die neurohumorale Regulation von Prostazyklin erforscht.
Es galt die Frage zu beantworten, ob eine mögliche Verbesserung der Pulmonalen Hypertonie auf eine Abnahme der Fibrose oder auf Veränderungen in der neurohumoralen Regulation zurückzuführen ist. Insbesondere wurden die Umbauprozesse und fibrosespezifischen Veränderungen, mit der die Lungenfibrose im Bleomycinmodell einhergeht, untersucht.
Es erfolgte die zufällige Verteilung von dreißig männlichen vier Wochen alten Ratten auf folgende drei Gruppen: Unbehandelte Tiere (Kontrollgruppe), Bleomycin- induzierte Lungenfibrose (Bleomycingruppe) und Bleomycin- induzierte Lungenfibrose, behandelt mit Bosentan (Bleomycin- und Bosentan- Gruppe). Zur Analyse der Lungenfibrose wurde der Kollagengehalt immunhistologisch sowie über die Hydroxyprolinkonzentration bestimmt. Anhand des Myeloperoxidasegehalts ermittelten wir den Entzündungsgrad. Der rechtsventrikuläre systolische Druck sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie dienten zur Bestimmung des Schweregrades der Pulmonalen Hypertonie. Bezüglich der neurohumoralen Regulation von Prostazyklin (PGI) wurden PGI- Rezeptor und PGI- Synthase über immunhistologische bzw. molekularbiologische Methoden nachgewiesen.
Verglichen mit der Kontrollgruppe, zeigten Tiere mit Bleomycin- induzierter Lungenfibrose einen signifikant höheren rechtsventrikulären systolischen Druck, eine signifikant stärkere rechtsventrikuläre Hypertrophie, sowie einen signifikant höheren Hydroxyprolingehalt. Es ist ein deutlicher Trend zu höherem Myeloperoxidasegehalt zu erkennen. Prostazyklin- Rezeptor- und –Synthase waren im Endothel deutlich erniedrigt, z.t. signfikant. Die Behandlung mit Bosentan bei Tieren mit Bleomycin- induzierter Lungenfibrose resultierte in signifikant niedrigeren Werten für rechtsventrikuläre Hypertrophie, Hydroxyprolingehalt sowie Myeloperoxidasegehalt. Bei dem rechtsventrikulären systolischen Druck konnte ein deutlicher Trend zu niedrigeren Werten verzeichnet werden. Besonders an den kleinen Gefäßen konnte ein Trend zu höheren Prostazyklin- Rezeptor- sowie –Synthasewerten gefunden werden.
In der vorliegenden Studie wurde dargestellt, dass der Endothelinrezeptorantagonist Bosentan im Modell der Bleomycin- induzierten Lungenfibrose der Ratte zu einer deutlichen Verbesserung der Pulmonalen Hypertonie führt. Wir konnten demonstrieren, dass es zu einer Inhibition der Lungenfibrose kommt und dass diese möglicherweise auch auf antiinflammatorischen Effekten beruht. Bezüglich der neurohumoralen Regulation entdeckten wir unter Bosentan eine deutliche Steigerung der Prostazyklinproduktion, insbesondere in den kleinen Gefäßen. Unsere Studienergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass die Verbesserung der Lungenfibrose unter Applikation des Endothelinantagonisten Bosentan eher auf die Fibrosereduktion als auf Veränderungen in der neurohumoralen Regulation zurückzuführen ist.
Klinische Studien müssen zeigen, ob sich die hier am Modell der Bleomycin- induzierten Lungenfibrose gefundenen Ergebnisse auch auf den Menschen übertragen lassen. Sollte auch beim Menschen eine Inhibition der Lungenfibrose nachweisbar sein, wäre eine Erweiterung des Indikationsspektrums von Bosentan über die primäre Pulmonale Hypertonie hinaus auch auf sekundäre Formen der Erkrankung denkbar, was einen immensen Fortschritt für die Therapieoptionen der Pulmonalen Hypertonie bedeuten würde.
Translation of the abstract (English)
Pulmonary hypertension (PH) describes a disease that takes centre stage of experimental and clinical research over the past years due to its severe course of disease and its lacking therapeutic options. In the present study, we explored the pathophysiologic effects of the unselective endothelin receptor antagonist Bosentan on the development of pulmonary fibrosis (PF), pulmonary hypertension and ...
Translation of the abstract (English)
Pulmonary hypertension (PH) describes a disease that takes centre stage of experimental and clinical research over the past years due to its severe course of disease and its lacking therapeutic options.
In the present study, we explored the pathophysiologic effects of the unselective endothelin receptor antagonist Bosentan on the development of pulmonary fibrosis (PF), pulmonary hypertension and the neurohumoral regulation of Prostacyclin in the model of Bleomycin- induced pulmonary fibrosis in rats. It was essential to reply to the question, whether a potential improvement of the pulmonary hypertension arises from decrease of pulmonary fibrosis or from alteration of the neurohumoral regulation. This was examined particularly with regard to remodelling processes and fibrosis- specific alterations, which involve the pulmonary fibrosis in the model of Bleomycin. Thirty adult male rats were randomly assigned to the following groups: untreated animals (controls), Bleomycin- induced PF (Bleomycin) and Bleomycin-induced PF treated with Bosentan (Bleomycin+Bosentan). For quantification of PF, the collagen content in lung tissue was analysed by immunohistochemical stainings and by measuring of hydroxyproline concentration. On the basis of myeloperoxidase content, we determined the inflammation level. PH was assessed by right ventricular systolic pressure (RVSP) and right ventricular hypertrophy. Regarding the neurohumoral regulation of Prostacyclin (PGI), PGI- receptor and PGI- Synthase were detected by immunohistochemical and molecular biological methods.
Compared to controls, animals with Bleomycin-induced PF showed a significantly higher RVSP, significantly more right ventricular hypertrophy, significantly higher hydroxyproline content and a trend towards higher myeloperoxidase content. The endothelial PGI- receptor and PGI- synthase were partially significantly reduced. Bosentan treatment of animals with Bleomycin- induced PF resulted in significantly less right ventricular hypertrophy, significantly lower hydroxyproline and myeloeroxidase content and a trend towards lower RVSP compared to untreated Bleomycin-induced PF. Particularly in the small vessels, we found a trend to higher values of PGI- receptor and PGI- synthase.
In the present study, we established that the endothelin receptor antagonist Bosentan leads to a considerable amelioration of pulmonary hypertension in the model of the Bleomycin- induced pulmonary fibrosis. We could demonstrate that an inhibition of pulmonary fibrosis is caused, which possibly relies on antiinflammatoric effects. In respect of the neurohumoral regulation, an increase of prostacyclin production was discovered under treatment with Bosentan, especially in small vessels. The results of our study suggest the conclusion, that the amelioration of pulmonary hypertension by Bosentan is rather caused by the reduction of pulmonary fibrosis than by alteration of the neurohumoral regulation.
Clinical trials have to evidence if the results we found here in the model of the Bleomycin- induced pulmonary fibrosis are transferable to humans. If an inhibition of pulmonary fibrosis would also be detected in humans, a widening of the indication field of Bosentan would be possible, beyond the primary pulmonary hypertension also to secondary forms of the disease. This would imply a substantial progress in the therapeutic options of the pulmonary hypertension.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 07:12
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