| License: Publishing license for publications excluding print on demand (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-206799
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.20679
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication | ||||
| Date: | 2 May 2011 | ||||
| Referee: | Prof. Dr. Christa Büchler and Prof. Dr. Charalampos Aslanidis | ||||
| Date of exam: | 21 April 2011 | ||||
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I | ||||
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected | ||||
| Related URLs: |
| ||||
| Keywords: | CD163, Adiponektin, Monozyt, Typ 2 Diabetes mellitus | ||||
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine | ||||
| Status: | Published | ||||
| Refereed: | Yes, this version has been refereed | ||||
| Created at the University of Regensburg: | Yes | ||||
| Item ID: | 20679 |
Abstract (German)
Es ist eines der größten Paradoxa unserer Zeit: Während tausende Menschen verhungern, sterben andere an den Folgen von Übergewicht und den damit assoziierten Folgeerkrankungen des Metabolischen Syndroms. Das sogenannte „Wohlstandssyndrom“ ist ein immer ernster zu nehmendes gesundheitliches Problem der industrialisierten Welt und stellt das Gesundheitssystem vor eine große Herausforderung. Es ist ...
Abstract (German)
Es ist eines der größten Paradoxa unserer Zeit: Während tausende Menschen verhungern, sterben andere an den Folgen von Übergewicht und den damit assoziierten Folgeerkrankungen des Metabolischen Syndroms. Das sogenannte „Wohlstandssyndrom“ ist ein immer ernster zu nehmendes gesundheitliches Problem der industrialisierten Welt und stellt das Gesundheitssystem vor eine große Herausforderung. Es ist nicht nur wichtig, die Folgeerkrankungen von Übergewicht pharmazeutisch behandeln zu können, sondern durch geeignete Präventionsmaßnahmen und Aufklärungsarbeit bereits die Entstehung von Übergewicht zu verhindern.
Das Risiko, ein Metabolisches Syndrom zu entwickeln, ist demnach stark erhöht bei Menschen mit Übergewicht, wobei insbesondere eine exzessive Vermehrung von viszeralem Fett eine Schlüsselrolle in der Pathogenese einzunehmen scheint. Das Fettgewebe als endokrines Organ produziert im übergewichtigen Organismus eine Vielzahl an proinflammatorischen Adipokinen und Zytokinen, wie etwa IL 6. Die dadurch verursachte chronische systemische Inflammation trägt maßgeblich zur Entstehung von Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2, atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und anderen Folgeerscheinungen des Übergewichts bei.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Adiponektin, einem Hormon, das ausschließlich von Adipozyten gebildet wird, auf den Hämoglobin-Scavenger-receptor CD163 zu erforschen. Die Konzentration des Adipokins, welches antiinflammatorische, antidiabetische und antiatherogene Eigenschaften aufweist, ist bei Übergewicht und Diabetes mellitus vermindert. Auch die Expression von CD163 ist durch die veränderten Stoffwechselbedingungen des Metabolischen Syndroms verändert. Ziel dieser Arbeit war es daher, eine mögliche Beeinflussung von CD163 durch Adiponektin in vitro, aber auch dessen Expression in Monozyten bei Übergewicht und Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zu normalgewichtigen, gesunden Kontrollen zu untersuchen.
Wie die in vitro Ergebnisse zunächst zeigten, führt Adiponektin zu einer signifikanten Reduktion der CD163-Proteinexpression in Monozyten und Makrophagen. Neben dem zellulären CD163-Protein wird auch die Konzentration des Antigens auf der Zelloberfläche supprimiert. Adiponektin scheint aber keinen Effekt auf die gelöste Form von CD163 im Sinne einer Abspaltung des Proteins von der Zelloberfläche zur Folge zu haben.
Während die p38 MAP-Kinase nicht an der Adiponektin-vermittelten CD163-Reduktion beteiligt ist, konnte die Rolle der AMPK nicht definitiv geklärt werden. Da Metformin und AICAR, welche beide als Agonisten der AMPK fungieren, eine Suppression der CD163-Konzentration in Monozyten bewirken, ist ein AMPK vermittelter Weg jedoch wahrscheinlich.
Die Konzentration an freien Fettsäuren ist bei Übergewicht signifikant erhöht und trägt maßgeblich zur Entwicklung des Metabolischen Syndroms bei. Palmitinsäure und Ölsäure vermindern zelluläres CD163, wobei die durch Ölsäure bewirkte Reduktion von CD163 durch eine gleichzeitige Inkubation der Zellen mit Adiponektin noch zusätzlich verstärkt werden kann. Eine Cholesterindepletion mit Hilfe der Substanzen Lovastatin und Cyclodextrin hingegen zeigte keine Auswirkungen auf die CD163-Expression.
Um die CD163-Verhältnisse auch vor dem Hintergrund veränderter Stoffwechselbedingungen im Rahmen des Metabolischen Syndroms näher beleuchten zu können, wurden drei Kollektive erstellt, welche sich aus Typ 2 Diabetikern, übergewichtigen und normalgewichtigen Spendern zusammensetzten. Die Konzentration an zellulärem CD163 ist bei übergewichtigen Spendern und Patienten mit Typ 2 Diabetes ähnlich hoch, im Vergleich zu normalgewichtigen Kontrollen jedoch signifikant verstärkt. Die Menge an löslichem CD163 im Überstand der Zellen hingegen wies keine relevanten Unterschiede innerhalb der drei Spenderkollektive auf. Weder zelluläres noch lösliches CD163 korrelierten mit der systemischen Konzentration an Adiponektin, was die Vermutung impliziert, dass eine Reihe weiterer, bisher unbekannter Faktoren an der CD163-Regulation bei Übergewicht und Typ 2 Diabetes beteiligt sind. Das proinflammatorische IL 6, ein starker Induktor von CD163 in vitro, beeinflusst eventuell auch in vivo die Konzentration an löslichem CD163. So korrelierte sCD163 im Überstand der Zellen positiv mit systemischen, jedoch nicht mit monozytärem IL 6. Vergleicht man allerdings die Konzentration an gelöstem CD163 im Serum der jeweiligen Kohorten, so ließ sich ähnlich wie für die membrangebundene Form eine signifikante Erhöhung der sCD163-Menge bei diabetischen und übergewichtigen Spendern im Vergleich zu normalgewichtigen Kontrollen feststellen. sCD163 liegt folglich bei Übergewicht in erhöhter Konzentration vor, während es bei Typ 2 Diabetes zu keiner weiteren Steigerung der Plasmakonzentration des Proteins kommt. Zwar fehlten Hinweise auf eine mögliche Korrelation von sCD163 im Serum zu anthropometrischen Daten der jeweiligen Spender, jedoch zeigten sich interessanterweise signifikant erhöhte Werte an sCD163 im Serum von Typ 2 Diabetikern, welche zusätzlich eine koronare Herzerkrankung aufwiesen im Vergleich zu Diabetikern ohne atherosklerotische Gefäßveränderungen. Dadurch konnte die Rolle von sCD163 als wichtiger Plasmamarker entzündlicher, kardiovaskulärer Erkrankungen bestätigt werden.
Die vorliegende Arbeit hat CD163 als weiteres, Adiponektin-reguliertes Protein identifiziert und liefert somit die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Rolle von CD163 in metabolischen Erkrankungen.
Translation of the abstract (English)
Obesity is characterized by a chronic, low grade inflammation that is associated with an increased risk to develop cardiovascular disease, insulin resistance and type 2 diabetes. Adiponectin is an adipose tissue derived protein with antiinflammatory, antidiabetic, and antiatherosclerotic functions but systemic levels are reduced in obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease. CD163 is a ...
Translation of the abstract (English)
Obesity is characterized by a chronic, low grade inflammation that is associated with an increased risk to develop cardiovascular disease, insulin resistance and type 2 diabetes. Adiponectin is an adipose tissue derived protein with antiinflammatory, antidiabetic, and antiatherosclerotic functions but systemic levels are reduced in obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease. CD163 is a member of the scavenger receptor cysteine-rich superfamily restricted to the monocyte/macrophage lineage and is a marker protein for antiinflammatory macrophages.
Elevated sCD163 and low adiponectin in obesity and type 2 diabetes led us to analyse whether adiponectin might influence monocytic CD163 or correlates with monocytic or systemic sCD163 in normalweight, overweight or T2D probands.
Adipokines like adiponectin are proteins released from adipose tissue that exhibit a variety of effects on the metabolism and the immune system. Although adiponectin levels are suggested to be lower in overweight and T2D patients systemic concentration were similar in normal-weight, overweight and T2D patients in the current study. This is partly explained by the high variation of adiponectin within the study groups.
CD163 is a scavenger receptor for the uptake of native hemoglobin (Hb) and haptoglobin (Hp)/Hb complexes and thereby reduces oxidative stress. In the current study it was demonstrated that adiponectin, the antidiabetic drug metformin, and AICAR reduce CD163 in-vitro. The suppression of CD163 by adiponectin was analysed in more detail. Adiponectin lowered cellular and cell surface abundance of CD163 whereas CD163 mRNA and sCD163 in the supernatants of the cells were not altered although small differences may have not been detected by the experimental settings applied in the current study. Adiponectin also reduced cellular CD163 in monocytes but a concomitant increase in sCD163 was not observed.
Since adiponectin, AICAR and metformin activate the AMPK this kinase may be involved in the suppression of CD163. Compound C is a AMPK inhibitor but lowered CD163 when added to the monocytes in commonly used concentrations. This inhibitor may also have effects that are independent of AMPK inhibition, and therefore, this observation needs more detailed analysis.
Cellular CD163 of monocytes isolated of overweight and T2D probands was elevated compared to monocytes of normal-weight controls.
The sCD163 in the supernatants of the monocytes, however, was similar and no correlations of cellular and sCD163 in the corresponding supernatants were identified. Neither cellular CD163 nor sCD163 correlated to systemic adiponectin of the respective blood donors. Therefore, additional factors that are altered in obesity and/or type 2 diabetes may influence CD163 abundance. Systemic and monocytic IL-6 are elevated in obesity and IL-6 is a strong inductor of CD163 protein in-vitro. The sCD163 determined in the supernatants of the cells positively correlated with systemic but not with monocytic IL-6 indicating that circulating levels of IL-6 may contribute to higher sCD163 whereas autocrine or paracrine effects of monocytic IL-6 can be excluded.
Soluble CD163 was elevated in the serum of type 2 diabetic patients and overweight controls compared to normalweight blood donors indicating that higher sCD163 is related to obesity but is not further enhanced in type 2 diabetes. As already described systemic sCD163 positively correlated to the age of the blood donors, but no association to any other anthropometrical or metabolic characteristics was identified. sCD163 was significantly higher in type 2 diabetic patients with CAD when compared to diabetic patients without this complication.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 06:54
Owner only: item control page
Download Statistics