| License: Publishing license for publications including print on demand (2MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-225407
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.22540
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 16 November 2011 |
| Referee: | Prof. Dr. Inga D. Neumann and Prof. Dr. Rainer Landgraf |
| Date of exam: | 21 October 2011 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Keywords: | vasopressin, oxytocin, social memory, social anxiety, stress, autism |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences 500 Science > 590 Zoological sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 22540 |
Abstract (English)
In chapters 2, 3, and 5 of this thesis, I aimed to add to the characterization of the involvement of central neuropeptides such as OT, AVP, and NPS in basic social abilities, i.e. individual social recognition and social approach behavior. Both aspects of social behavior are essentially needed for proper performance of more complex social behaviors, like aggression, sexual behavior or pair ...
Abstract (English)
In chapters 2, 3, and 5 of this thesis, I aimed to add to the characterization of the involvement of central neuropeptides such as OT, AVP, and NPS in basic social abilities, i.e. individual social recognition and social approach behavior. Both aspects of social behavior are essentially needed for proper performance of more complex social behaviors, like aggression, sexual behavior or pair bonding.
Additionally, in chapters 2, 3, and 4, I investigated the effects of different social stress paradigms, i.e. social defeat and MS, on social preference and social recognition abilities of male rats. In chapter 2, social stress was induced by an acute social defeat by a male con-specific. In contrast, in chapters 3 and 4, social stress was performed chronically during development, using MS, a deprivation of the pups from the dam during the first two weeks of life.
The main prerequisite of all social interactions in rodents, including social recognition, is the ability to get in close contact with a con-specific. Therefore, in chapter 2, I adapted a social preference paradigm from mouse research (Berton et al., 2006) for rats to characterize social interaction/approach independent of innate anxiety. Using this new paradigm, I demonstrated that vehicle-treated male rats and mice have a natural preference for a social stimulus over a non-social stimulus, whereas blockade of endogenous OT resulted in social avoidance in male rats and even a total loss of social preference in male mice. Furthermore, I demonstrated specificity of this OT-mediated effect on social anxiety as both, rats injected with the anxiogenic PTZ and rats infused icv with a specific V1aR-A did not show changes in social preference behavior. Notably, icv infusion of OTR-A in different subnuclei of the amygdala did not result in alterations of social preference behavior. I further confirmed that acute social defeat induced social avoidance in male rats, when tested in the social preference paradigm 2 h later. However, social avoidance was only achieved, when the actual defeater rat was used as social stimulus during the social preference testing. Accordingly, acute icv OT administration prior to behavioral testing restored social preference in these rats - an effect that is also not mediated by the medial or central amygdala.
In Chapter 3, I exposed male Wistar rats to postnatal stress, i.e. MS, and tested social memory, in the social discrimination paradigm, at juvenile (5 weeks) and adult age (16 weeks). Juvenile MS as well as juvenile and adult control rats recognized a juvenile con-specific after 30 and 60 min. In contrast, adult MS rats were able to recognize a juvenile con-specific only after an IEI of 30 min. Thereby, I was able to demonstrate impaired social memory abilities in postnatally-stressed adult male Wistar rats.
Additionally, I measured septal AVP release via intracerebral microdialysis during social discrimination in male juvenile and adult, control and MS rats. While I observed a rise of extracellular septal AVP during acquisition of social memory, both in juvenile control and MS rats as well as in adult control rats, I found a blunted septal AVP release in adult MS rats. Interestingly, forced swimming-induced septal AVP release was not reduced in adult MS rats compared to controls.
In order to counteract this blunted AVP release during social memory acquisition, I infused male MS rats with synthetic AVP using intraseptal retrodialysis. Indeed, synthetic AVP given during social memory acquisition was able to rescue social recognition abilities of formerly impaired adult MS rats. This indicates a causal connection between the impaired social recognition abilities in adult male MS rats and the blunted AVP release found in these rats.
In chapter 4, we observed brain region-specific developmental changes in V1aR binding from juvenile rats over adolescence into adulthood using receptor autoradiography. The most pronounced age effect, in the form of increased V1aR binding, was found in the lateral septum. Exposure to MS significantly interfered with these developmental adaptations resulting in brain region- and age-dependent alterations in V1aRs. Most notably, MS increased V1aR binding in the piriform cortex (in adolescents and adults) and the lateral septum (in juveniles).
In chapter 5, I was able to demonstrate that neither icv administration of synthetic NPS nor blockade of central NPS receptors was efficient to influence social preference and social recognition in male rats, despite its potent icv effects on non-social memory and anxiety. Moreover, I was able to show for the first time that synthetic NPS, applied nasally to male rats before performing in the object recognition paradigm and on the elevated plus-maze, was able to mimic the memory enhancing and anxiolytic effects of NPS that were already observed after icv administration.
Translation of the abstract (German)
Psychologische Erkrankungen, die soziale Angst und Defizite sozialer Kognition mit einschließen, nehmen in der heutigen Gesellschaft einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Beispiele hierfür sind Schizophrenie, soziale Angsterkrankungen und Autismus, um nur einige zu nennen. Die neurobiologischen Ursachen dieser sozialen Defizite sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Klinische Studien, ...
Translation of the abstract (German)
Psychologische Erkrankungen, die soziale Angst und Defizite sozialer Kognition mit einschließen, nehmen in der heutigen Gesellschaft einen immer größer werdenden Stellenwert ein. Beispiele hierfür sind Schizophrenie, soziale Angsterkrankungen und Autismus, um nur einige zu nennen. Die neurobiologischen Ursachen dieser sozialen Defizite sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Klinische Studien, sowohl an Patienten als auch an gesunden Freiwilligen, schreiben Störungen in zentralen Neuropeptid-Systemen eine wichtige Rolle dabei zu. Außerdem konnte bereits gezeigt werden, dass sich die intranasale Verabreichung der Neuropeptide Oxytocin und Vasopressin positiv auf verschiedene Aspekte sozialer Kognition, wie z.B. der Erkennung von Gesichtern, auswirkt. Ebenso wurde der Einfluss dieser Neuropeptide auf soziale Verhaltensweisen bei Nagern beschrieben. Aufgrund der hohen evolutionären Konservierung der Neuropeptide innerhalb aller Wirbeltierklassen, speziell der Säugetiere, sind Belege zum Einfluss von Neuropeptiden auf das Verhalten niedriger Säuger besonders gut auf die spätere humane Anwendung übertragbar. Das Ziel dieser Arbeit war es, das Wissen über den Einfluss der Neuropeptide Oxytocin, Vasopressin und des erst kürzlich entdeckten Neuropeptids S auf das Sozialverhalten von Nagern zu ergänzen und mit Hilfe sozialer Stressmodelle soziale Defizite zu erzeugen, die mit Störungen zentraler Neuropeptid-Systeme in Verbindung gebracht werden können. Des Weiteren wurde das Potential dieser Neuropeptide bei der Behandlung dieser sozialen Defizite getestet.
In Kapitel 2 und 3 dieser Arbeit habe ich den Einfluss von Oxytocin und Vasopressin auf zwei grundlegende Verhaltensweisen sozialer Nager untersucht: Die Präferenz für soziale Stimuli gegenüber nicht-sozialer Stimuli und die Fähigkeit zur individuellen sozialen Wiedererkennung, der Einfachheit halber im Folgenden soziale Präferenz und soziales Gedächtnis genannt.
Bezüglich der sozialen Präferenz konnte ich zeigen, dass die Blockierung des endogenen Oxytocinsystems von männlichen Ratten zur Meidung des sozialen Stimulus und im Falle von Mäusen sogar zum totalen Verlust der sozialen Präferenz führt. Weder durch intraventrikuläre Infusion eines spezifischen Vasopressin-1a-Rezeptor-Antagonisten noch durch die Induktion nicht-sozialer Angst durch Pentylentetrazol war es möglich, die soziale Präferenz der Ratten zu beeinflussen. Dies spricht für die Spezifität der durch das endogene Oxytocin vermittelten Effekte auf die soziale Präferenz männlicher Wistarratten. Des Weiteren konnte ich zeigen, dass eine akute soziale Niederlage bei männlichen Ratten zur Reduktion der sozialen Präferenz führt. Da die Untersuchungszeit, die die Ratten nach sozialer Unterlegenheit mit dem sozialen Stimulus verbringen, sogar die Untersuchungszeit des nicht-sozialen Stimulus unterschreitet, kann man annehmen, dass soziale Angst erzeugt wurde. Mittels intraventrikulärer Infusion synthetischen Oxytocins, war es mir allerdings möglich, die soziale Präferenz in diesen Tieren wiederherzustellen. Interessanterweise führte die Infusion von synthetischem Oxytocin in nicht-gestressten Ratten nicht zu einer Erhöhung der sozialen Präferenz, was wahrscheinlich auf die bereits sehr hohe soziale Präferenz von Wistarratten zurückzuführen ist. Demnach ist es nicht auszuschließen, dass das Sozialverhalten von Versuchstieren mit geringerer sozialer Präferenz mittels Oxytocin beeinflussbar wäre. Lokalisationsstudien haben gezeigt, dass der prosoziale Effekt von Oxytocin nicht unmittelbar über die Amygdala vermittelt werden kann.
In Kapitel 3 und 4 wurden männliche Wistarratten während den ersten zwei Lebenswochen für jeweils 3 Stunden täglich von der Mutter getrennt. Dieses Stressmodel, auch maternale Separation (MS) genannt, wurde bereits mehrmals in Zusammenhang mit Veränderungen emotionaler und sozialer Verhaltensweisen in juvenilen und adulten Ratten gebracht. Nach der MS-Prozedur wurden sowohl Veränderungen in der sozialen Gedächtnisleistung als auch im zentralen Vasopressinsystem bei juvenilen und adulten Tieren untersucht. Dabei konnte ich zunächst zeigen, dass adulte MS-Ratten Gedächtnisdefizite aufweisen, wenn sie 60 Min nach dem ersten Kontakt mit einem juvenilen Stimulus konfrontiert werden. Das soziale Gedächtnis juveniler MS-Ratten dagegen weißt keine Veränderungen gegenüber den jeweiligen Kontrolltieren auf. Außerdem war es mir möglich, Veränderungen im Bindungsverhalten der Vasopressin-1a-Rezeptoren in für das Sozialverhalten relevanten Gehirnregionen, wie dem lateralen Septum und dem piriformen Kortex, festzustellen. Diese Veränderungen waren jedoch meist altersabhängig, d.h. in einem veränderten Entwicklungsmuster während der Entwicklung von der juvenilen und adoleszenten zur adulten Ratte zu beobachten. Des Weiteren konnte ich eine reduzierte septale Vasopressinausschüttung während der Ausbildung des sozialen Gedächtnisses adulter männlicher MS-Ratten beobachten. Durch die septale Gabe von synthetischem Vasopressin während der sozialen Gedächtnisbildung, war es mir möglich, das soziale Gedächtnis in adulten MS-Ratten wieder herzustellen. Dies bestätigte einen kausalen Zusammenhang zwischen den Defiziten im zentralen Vasopressinsystem postnatal gestresster Ratten und ihren Defiziten im sozialen Gedächtnis.
Schließlich war es mir möglich, erstmals nachzuweisen, dass weder exogenes noch endogenes Neuropeptid S die soziale Präferenz oder das soziale Gedächtnis männlicher Wistarratten beeinflusst. Dies war ein überraschendes Ergebnis, da zentral verabreichtes Neuropeptid S eine deutliche Verringerung nicht-sozialen Angstverhaltens und eine Verbesserung des nicht-sozialen Objektgedächtnisses zur Folge hatte. Des Weiteren konnte ich zeigen, dass nasal verabreichtes Neuropeptid S, die angstlösenden und gedächtnisverbessernden Effekte, die bei zentraler Verabreichung auftreten, imitiert.
Zusammenfassend konnte ich in der vorliegenden Dissertation das Wissen über den Einfluss der Neuropeptide Oxytocin, Vasopressin und Neuropeptid S bezüglich der sozialen Präferenz und des sozialen Gedächtnisses männlicher Wistarratten erweitern und es war mir möglich, einige der zugrundeliegenden neurobiologischen Mechanismen sozialer Defizite aufzuklären.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 05:48
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