Adult neurogenesis in transgenic animal models of DYT1 primary torsion dystonia

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	22 November 2011
Referee:	PD Dr. Beate Winner and Prof. Dr. Andreas Luchner
Date of exam:	17 November 2011
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Neurologie
Keywords:	bromodeoxyuridine, cellular plasticity, doublecortin, dystonia, DYT1, hippocampus, olfactory bulb, subventricular zone, torsinA
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22597

Abstract (English)

Primary torsion dystonia is a hereditary movement disorder characterized by generalized, sustained, involuntary muscle contractions with an underlying three-base-pair deletion in the DYT1 gene coding for torsinA. The precise role of torsinA and the effect of its mutated form remain unclear to date, but its functions have been linked to chaperones, secretory cellular mechanisms, dopaminergic ...

Abstract (English)

Primary torsion dystonia is a hereditary movement disorder characterized by generalized, sustained, involuntary muscle contractions with an underlying three-base-pair deletion in the DYT1 gene coding for torsinA. The precise role of torsinA and the effect of its mutated form remain unclear to date, but its functions have been linked to chaperones, secretory cellular mechanisms, dopaminergic metabolism and to plasticity and synaptogenesis. Adult neurogenesis is the generation of new neurons throughout adulthood restricted to the two neurogenic zones of the adult mammalian brain, the dentate gyrus of the hippocampus and the subventricular zone of the lateral ventricles. It is affected by many acute and degenerative diseases of the central nervous system and might be responsible for some of their symptoms. Moreover, it is regulated by striatal dopamine levels and provides a form of cellular neural plasticity.
We investigated the effect of torsinA on adult neurogenesis in two previously described transgenic mouse models of DYT1-related torsion dystonia, one group overexpressing human wildtype torsinA and the other human mutant torsinA. Animals underwent a standard BrdU injection paradigm and were examined immunohistochemically 28 days later. We found that transgenic torsinA was not expressed within neural precursor cells in both groups. Proliferation within the neurogenic zones and survival of the newly generated cells, as detected by the numbers of PCNA- and BrdU-positive cells, respectively, did not differ from control animals. In addition, there were no signs of striatal neurogenesis or neuronal migration into the striatum.
Hence, the transgene has neither an endogenous nor an exogenous influence on adult neural stem and progenitor cells in these in vivo models and adult neurogenesis is not altered in this model. However, more studies are needed to further rule out a possible function of torsinA in embryonic neurogenesis.

Translation of the abstract (German)

Die primäre Torsionsdystonie ist eine erbliche Bewegungsstörung, bei der es aufgrund einer 3-Basenpaar-Deletion im DYT1-Gen zu generalisierten, unwillkürlichen und anhaltenden Muskelkontraktionen kommt. Die exakte Rolle des Genprodukts TorsinA und dessen mutierter Form ist noch immer unbekannt, aber dessen Funktion wurde mit Chaperonen, sekretorischen Zellmechanismen, dem Dopaminstoffwechsel und ...

Translation of the abstract (German)

Die primäre Torsionsdystonie ist eine erbliche Bewegungsstörung, bei der es aufgrund einer 3-Basenpaar-Deletion im DYT1-Gen zu generalisierten, unwillkürlichen und anhaltenden Muskelkontraktionen kommt. Die exakte Rolle des Genprodukts TorsinA und dessen mutierter Form ist noch immer unbekannt, aber dessen Funktion wurde mit Chaperonen, sekretorischen Zellmechanismen, dem Dopaminstoffwechsel und mit Plastizität und Synaptogenese in Verbindung gebracht. Die adulte Neurogenese ist die Neubildung von Neuronen während des Erwachsenenalters und ist physiologischerweise begrenzt auf zwei neurogene Zonen des adulten Säugergehirns: den Gyrus dentatus des Hippokampus und die Subventrikulärzone der Seitenventrikel. Die adulte Neurogenese ist bei vielen akuten und degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems verändert und trägt möglicherweise zu einem Teil der Symptome bei. Außerdem wird sie durch die Dopaminspiegel moduliert und stellt eine Form zellulärer neuraler Plastizität dar.
In dieser Arbeit wurde der Effekt von TorsinA auf die adulte Neurogenese in zwei bereits charakterisierten transgenen Mausmodellen von DYT1-Torsionsdystonie untersucht. In der einen Gruppe war die Wildtyp-Form von TorsinA überexprimiert, in der anderen die mutierte Form. Die Tiere erhielten wiederholte BrdU-Injektionen und wurden 28 Tage später immunhistochemisch untersucht. In keiner der beiden Gruppen war transgenes TorsinA in neuralen Vorläuferzellen exprimiert. Die Proliferation in den neurogenen Zonen und das Überleben der neugebildeten Zellen wurden durch Zählung PCNA- und BrdU-positiver Zellen ermittelt. Diese zeigten keine Unterschiede zwischen transgenen und Kontroll-Gruppen. Zudem zeigte sich kein Hinweis auf striatale Neurogenese oder neuronale Wanderung in das Striatum.
Daher hat das Transgen in diesen in-vivo-Modellen weder einen endogenen noch einen exogenen Einfluss auf adulte neurale Stamm- und Progenitorzellen und führt auch zu keiner Veränderung der adulten Neurogenese. Dennoch sind weitere Untersuchungen nötig, um eine Auswirkung von TorsinA insbesondere auf die embryonale Neurogenese auszuschließen.

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