The Phosphatidyl-insitol-3-kinase (PI3K) is a central mediator in many signalling pathways, e.g. in insulin signalling and in proinflammatory signalling via mTOR. Previous studies suggested a critical role of PI3K signalling during hepatic fibrogenesis, however, the role of different PI3K p110 isoforms has not been discriminated.
The aim of this project was to assess the expression and function ...
Abstract (English)
The Phosphatidyl-insitol-3-kinase (PI3K) is a central mediator in many signalling pathways, e.g. in insulin signalling and in proinflammatory signalling via mTOR. Previous studies suggested a critical role of PI3K signalling during hepatic fibrogenesis, however, the role of different PI3K p110 isoforms has not been discriminated. The aim of this project was to assess the expression and function of PI3K p110gamma in chronic liver disease with a focus on hepatic fibrosis. We found that the expression of the PI3K class 1B unit p110gamma is increased in the liver during chronic injury. Further, we found that p110gamma expression is enhanced during the activation of hepatic stellate cells (HSC), a process which plays a key role in hepatic fibrosis. We further discovered that PI3K p110gamma deficiency had divergent effects on the activation of HSC and hepatic fibrosis, respectively, in two different models for chronic liver injury. The bile duct ligation model (BDL) causes chronic injury by inducing hepatocyte apoptosis/necrosis, because of high hepatic concentrations of bile acids. Pro-inflammatory mediators lead to the activation of resident liver macrophages (i.e. Kupffer cells) and infiltrating immune cells. PI3K p110gamma deficient mice revealed significantly diminished liver fibrosis compared to wild-type (WT) mice. In a second model for chronic liver injury, a dietary model for non-alcoholic steatohepatitis (NASH), PI3K p110gamma deficiency surprisingly had no protective effect, but even aggravated liver injury. NASH is primarily caused by a dysregulation of fatty acid (FFA) metabolism, which leads to hepatic lipid accumulation. Free fatty acids then lead to the generation of reactive oxygen species (ROS) and subsequently to lipid peroxidation, which causes hepatic inflammation and fibrosis. Here, we found that PI3K p110gamma deficiency significantly enhanced hepatic FFA accumulation and ROS formation. As potential underlying cause for the enhanced FFA accumulation in the PI3K p110gamma deficient mice we identified impaired FFA transport and enhanced beta-oxidation. In conclusion, we provide experimental evidence that the effect of PI3K p110gamma varies significantly, depending on the cause of liver injury. Particularly, in a model of NAFLD PI3K p110gamma seems to inhibit hepatic steatosis, inflammation and fibrogenesis. Currently, PI3K p110gamma inhibitors are under clinical development for the treatment of inflammatory disorders and cardiovascular dysfunctions. Based on the data of the present study one has to be very cautious regarding harmful effects of a PI3K p110gamma inhibition in patients with the metabolic syndrome or known fatty liver disease, respectively.
Translation of the abstract (German)
Die Phosphatidyl-insitol-3-kinase (PI3K) ist ein zentraler Mediator vieler Signalwege wie z.B. dem Insulinsignalweg und der via mTOR vermittelten proinflammatorischen Signaltransduktion. Vorangegangene Studien lassen eine wichtige Rolle der Signaltransduktion via PI3K bei der hepatischen Fibrogenese vermuten, wobei die Rolle einzelner Isoformen der PI3K allerdings nicht untersucht wurde.
Ziel ...
Translation of the abstract (German)
Die Phosphatidyl-insitol-3-kinase (PI3K) ist ein zentraler Mediator vieler Signalwege wie z.B. dem Insulinsignalweg und der via mTOR vermittelten proinflammatorischen Signaltransduktion. Vorangegangene Studien lassen eine wichtige Rolle der Signaltransduktion via PI3K bei der hepatischen Fibrogenese vermuten, wobei die Rolle einzelner Isoformen der PI3K allerdings nicht untersucht wurde. Ziel dieses Projektes war es, die Expression und Funktion der PI3K p110gamma bei chronischer Leberschädigung mit besonderem Fokus auf die hepatische Fibrose zu untersuchen. Es zeigte sich, dass bei chronischer Leberschädigung die Expression der Untereinheit p110gamma der Klasse 1B PI3K erhöht war. Des weiteren stellte sich heraus, dass die Expression von p110gamma während der Aktivierung hepatischer Sternzellen (HSZ), die eine Schlüsselrolle in der hepatischen Fibrogenese spielen, erhöht war. In zwei unterschiedlichen experimentellen chronischen Leberschädigungsmodellen führte eine PI3K p110gamma Defizienz zu entgegen gesetzten Effekten in Bezug auf die Aktivierung der HSZ und den Grad der hepatischen Fibrose. Im Modell der Gallengangsligatur ( bile duct ligation; BDL) wird ein chronischer Leberschaden durch eine hohe hepatische Konzentration von Gallensäuren verursacht, die die Apoptose/ Nekrose von Hepatozyten induzieren. Proinflammatorische Mediatoren führen zur Aktivierung residierender Makrophagen (z.B. Kupfferzellen) und infiltrierender Immunzellen. PI3K p110gamma defiziente Mäuse entwickelten in diesem Modell signifikant weniger Leberfibrose als die Wildtypkontrollen (WT). In einem zweiten Modell für chronische Leberschädigung, einem durch eine Diät induzierten Modell für die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), bewirkte die PI3K p110gamma Defizienz überraschenderweise keinen protektiven Effekt, sondern führte in Gegenteil zu einer Verschlimmerung der Leberschädigung. Die NASH wird vorwiegend durch eine Fehlregulation des Stoffwechsels der freien Fettsäuren (FFA) verursacht. Dies führt zu einer Akkumulation von Fett in der Leber. Die Akkumulation von FFA führt dazu, dass reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species; ROS) gebildet werden und im Folgenden eine Peroxidation von Lipiden bewirken, welche wiederum eine Entzündung und Fibrosierung der Leber auslösen. Das Fehlen der PI3K p110gamma führte im NASH Modell zu einer signifikant erhöhten Akkumulation von FFA und Bildung von ROS im Vergleich zur Kontrolle. Als möglicher Grund für diese erhöhte Akkumulation von FFA in PI3K p110gamma defizienten Mäusen konnte ein verminderter Transport von FFA und eine Erhöhung der beta-Oxidation identifiziert werden. Zusammenfassend zeigten die Experimente, dass der Effekt der PI3K p110gamma abhängig vom Auslöser des Leberschadens, signifikant variiert. Im Modell für die NAFLD scheint PI3K p110gamma die Verfettung und anschließende Entzündung und Fibrosierung der Leber zu unterdrücken. Gegenwärtig laufen klinische Studien zur Wirkung von Inhibitoren der PI3K p110gamma bei der Behandlung von entzündlichen Beschwerden und Herz-Kreislauf- Erkrankungen. Die vorliegenden Daten zeigen, dass bei Patienten mit dem metabolischen Syndrom oder bekannter Leberverfettung Inhibitoren der PI3K p110gamma mit besonderer Vorsicht einzusetzen sind um schädigende Effekte zu vermeiden.
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