COX‐2 und TGF‐β als potentielle Faktoren zur Steuerung der Reninzellrekrutierung - Untersuchungen in COX‐2‐ und reninzellspezifischen TGF‐βRII-Knockoutmäusen - University of Regensburg Publication Server

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Gerl, Melanie

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Date of publication of this fulltext: 12 Dec 2011 07:29

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	12 December 2011
Referee:	Prof. Dr. Charlotte Wagner and Prof. Dr. Jens Schlossmann
Date of exam:	11 November 2011
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz
Keywords:	Renin, Reninexpression während der Entwicklung, zeitlich-räumliches Reninexpressionsmuster, COX-2, TGF-β, TGF-βRII, arterielle Nierengefäßbäume
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22856

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Abstract (German)

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Renin bildende Zellen befinden sich in der adulten Niere in klassischer juxtaglomerulärer (JG) Position in der Wand der afferenten Arteriolen des Glomerulus. Während der murinen Nierenentwicklung variiert die Verteilung Renin bildender Zellen in einem uniformen, zeitlich-räumlichen Muster. Eine Reninexpression kann erstmals an Embryonaltag 15 in den Gefäßwänden der arcuaten Arterien beobachtet werden. Von dort zieht sie sich über den sich entwickelnden arteriellen Gefäßbaum aus den großen Gefäßen über die kleinen Arterien auf ihre juxtaglomeruläre Position in der adulten Niere zurück. Auch im Adultstadium ist die Reninexpression plastisch. Unter Stimulation des Reninsystems erfolgt am vaskulären Pol eine retrograde Rekrutierung Renin produzierender Zellen entlang des Vas afferens. Welche Faktoren diese Rekrutierungsmechanismen während der Nephrogenese und im Adultstadium beeinflussen, ist bislang unklar.
In den letzten Jahren erstarkte die These, dass durch die Cyclooxygenase-2 (COX-2) generierte Prostanoide über den cAMP-Signalweg Einfluss auf die renale Reninexpression nehmen. Neueste Studien konnten belegen, dass eine intakte cAMP-Signalkaskade in Reninzellen essentiell für die Reninzellrekrutierung ist.
Auch der Differenzierungsfaktor TGF-β kommt zur Steuerung der Reninzellrekrutierung in Frage. TGF-β übernimmt bei der Differenzierung von glatten Muskelzellen eine wichtige Funktion. Es wird angenommen, dass Glattmuskelzellen auch in Renin bildendende Zellen transformieren können (vice versa) und dass dieser Prozess bei der Reninzellrekrutierung eine entscheidende Rolle spielt.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden daher die Prostanoidsynthase COX-2 und der Differenzierungsfaktor TGF-β als mögliche Faktoren zur Steuerung der Reninzellrekrutierung untersucht. Hierfür wurden Studien an globalen COX-2- und reninzellspezifischen TGF-βRII-Knockoutmäusen vorgenommen.
Zur detaillierten Analyse des Reninzellverteilungsmusters wurden vor allem 3D-Rekonstruktionen arterieller Nierengefäßbäume mit räumlich dargestellter Reninexpression verwendet. Rekonstruiert wurden Modelle von repräsentativen Entwicklungsstadien beider Knockoutstämme sowie von adulten, unstimulierten und stimulierten Knockoutmäusen und deren korrespondierenden Kontrollen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass sowohl COX-2 als auch TGF-β über TGF-βRII keine essentiellen Faktoren für den Reninzellrekrutierungsmechanismus während der Entwicklung und im Adultstadium darstellen. Zwar beeinflusst COX-2-Aktivität die Reninexpression, für die korrekte Reninzellpositionierung ist sie jedoch nicht von Bedeutung. Beide Faktoren scheinen vielmehr eine „Enhancer“-Funktion auf den basalen Reninspiegel auszuüben, COX-2 in einer stärkeren Weise als TGF-β. Bei der murinen Nierenentwicklung dagegen, im Besonderen für das kortikale Wachstum, spielt COX-2 offensichtlich eine wesentliche Rolle.

Translation of the abstract (English)

Renin producing cells are normally located in juxtaglomerular (JG) position in the afferent arterioles at the glomerular entrance. During kidney development the renin distribution pattern varies in a uniform temporal spatial manner. Renin appears first at embryonic day 15 within the A. arcuatae, from where it migrates along the developing arterial tree to the proximal vessels, to be finally localized at its classical JG position in adulthood.
Under renin expression stimulating maneuvers cells from the upper vessel wall are recruited in a retrograde manner to finally enhance renin production at the vascular pole. The factors influencing this shift of renin expressing cells during nephrogenesis and in adulthood are still unknown.
The last few years, there has been growing evidence indicating that cyclooxygenase-2 (COX-2) has a strong impact on renin expression via the cAMP-Pathway.
Moreover, previous experiments indicate that the differentiation factor TGF-β could be involved in renin cell recruitmemt. TGF-β is known to play an important role for vascular smooth muscle cell (VSMC) differentiation. It is assumed that VSMC are able to transform into renin producing cells (vice versa) and that this process is important for the renin cell recruitment as well. The aim of this study was to investigate whether the prostaglandin synthase COX-2 or the differentiation factor TGF-β are two potential factors influencing the renin cell recruitment. For this purpose studies in global COX-2 and renin cell specific TGF-βRII knockout mice were performed.
To study the spatial renin distribution pattern in detail, 3D renal arterial tree reconstructions showing the renin expression from representative developmental stages of the two knockout strains as well as from unstimulated and stimulated adult knockouts and their corresponding controls were analyzed.
It arose that both COX-2 and TGF-β mediated by the TGF-βRII are not essential for the mechanism of renin cell recruitment during development and in adulthood. Indeed COX-2 activity has an influence on renin expression, but it is not necessary with a view to a correct renin cell positioning. The two factors rather seem to act as an enhancer for basal renin expression with COX-2 acting stronger than TGF-β. In contrast, during murine kidney development, particularly the cortical one, COX-2 appears to play a crucial role.

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