Studies towards the total synthesis of Limnophilaspiroketone and the synthesis of alpha-modified enones of natural product derived model compound Limno-CP

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-229140
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.22914

Lindner, Simon

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Date of publication of this fulltext: 05 Nov 2012 07:44

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	5 November 2012
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser and Prof. Dr. Burkhard König
Date of exam:	24 November 2011
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Arbeitskreis Dr. Sabine Amslinger
Interdisciplinary Subject Network:	Not selected
Keywords:	alpha,beta-ungesättigte Carbonylverbindungen, Entzündung, Naturstoffsynthese, Limnophilaspiroketon/ alpha,beta-unsaturated carbonyl compounds, inflammation, natural product synthesis, Limnophilaspiroketone
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	22914

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Abstract (English)

Abstract (English)

Compounds with an alpha,beta-unsaturated carbonyl moiety and a phenol substituent are reported to exhibit anti-inflammatory and antioxidative activities. NF-kB and Nrf2 are important transcription factors of a complex signaling network, which mediate a multitude of different biological functions. However, they are also implicated in the pathogenesis of many inflammation-associated disorders and can therefore be addressed as molecular targets to alter or prevent undesired malignant events. Reactive cystein residues which are present in the transcription factors act as critical sensors for inducers and are involved in the fine-tuning of cellular homeostasis. Covalent modification or oxidation of the sulfhydryl groups by phenolic Michael acceptors results in an activation of anti-inflammatory Nrf2 and silencing of pro-inflammatory NF-kB respectively. The modulation of the function of the transcription factors can abrogate oxidative and electrophilic stress as well as inflammatory tissue injury.

Herein, studies towards the total synthesis of the natural product limnophilaspiroketone, which belongs to the class of phenolic alpha,beta-unsaturated 3(2H)-furanones, are reported. Important key steps are an enantioselective epoxidation and diastereoselective cyanohydrin reaction which allowed for the formation of two quaternary stereocenters with the correct absolute configuration. A valuable and general strategy for the selective deprotection of a TMS acetylene in presence of a TMS ether was developed.
The synthesis of spirocyclic Limno-CP, a simplified natural product derived model compound, was carried out successfully. Investigations on the formation of the spirocyclic framework revealed deeper insights in the mechanistic details of the cyclization reaction.
In order to gain Michael acceptor specificity by fine tuning the reactivity of the alpha,beta-unsaturated carbonyl unit a library of 16 different, in alpha-position substituted compounds was synthesized from iPr-protected Limno-CP. NMR spectroscopic analysis was used to determine the electrophilicity of the alpha-carbon of the alpha,beta-unsaturated carbonyl subunit.
The altered electronic properties of the enone entity could not be correlated to the observed reactivity towards nucleophiles. A 1,4-addition reaction with thiols or organocuprates was not observed. In contrast, with Limno-CP derivatives bearing chemically inert substituents alkyl lithium reagents effectively added in a 1,2-fashion to the carbonyl group, which lead to the corresponding alkylidene compounds.

Translation of the abstract (German)

Verbindungen mit einer alpha,beta-ungesättigten Carbonyleinheit und Phenolsubstituenten konnten anti-inflammatorische und antioxidative Eigenschaften nachgewiesen werden. NF-kB und Nrf2 sind wichtige Transkriptionsfaktoren eines komplexen Wechselspiels verschiedener Signaltransduktionswege und vermitteln eine Vielzahl von biologischen Funktionen. Sie sind jedoch auch an der Entstehung inflammatorischer Krankheiten beteiligt und können als molekulares Target addressiert werden, um unerwünschte Wirkungen abzuschwächen oder zu verhindern. Reaktive Cysteine der Transkriptionsfaktoren dienen dabei als entscheidende Sensoren für deren Aktivierung und spielen für die zelluläre Homöostase eine wichtige Rolle. Kovalente Modifizierung oder Oxidation der Sulfhydrylgruppen durch phenolische Michael-Akzeptoren kann so zur Aktivierung von Nrf2 und zur Unterdrückung von NF-kB führen. Durch die Regulierung der Funktion der Transkriptionsfaktoren kann oxidativem und elektrophilem Stress bis hin zu inflammatorischen Gewebsläsionen entgegengewirkt werden.

Diese Arbeit befasst sich mit Experimenten zur Totalsynthese des Naturstoffs Limnophilaspiroketon, welches zur Gruppe der phenolischen, alpha,beta-ungesättigten 3(2H)-Furanone gehört. Wichtige Schlüsselschritte stellen eine enantioselektive Epoxidierung und eine diastereoselektive Cyanhydrinreaktion dar, wodurch zwei quartäre stereogene Zentren mit der richtigen absoluten Konfiguration aufgebaut werden konnten. Weiterhin wurde eine vielseitige und generelle Strategie für eine selektive Entschützung eines TMS-Acetylens in Gegenwart einer TMS-Ethers entwickelt.
Desweiteren wurde die Synthese der Spiroverbindung Limno-CP, einer vereinfachten vom Naturstoff abgeleiteten Modellverbindung, durchgeführt. Untersuchungen zur Synthese des spirozyklischen Grundgerüsts ergaben Einblicke in den Mechanismus der Zyklisierungsreaktion.
Um Michaelakzeptorspezifität durch Fine-tuning der Reaktivität der alpha,beta-ungesättigten Carbonyleinheit zu erreichen, wurde ausgehend von Limno-CP eine Bibliothek 16 verschiedener, in alpha-Position substituierter Derivate hergestellt. Mittels NMR spektroskopischen Untersuchungen wurde die Elektrophilie des beta-Kohlenstoffatoms der alpha,beta-ungesättigten Carbonyleinheit bestimmt. Die veränderten elektronischen Eigenschaften der Enonstruktur konnten jedoch nicht mit der beobachteten Reaktivität der Verbindungen gegenüber Nukleophilen korreliert werden. Eine 1,4-Addition mit Thiolen oder Organocupraten konnte nicht beobachtet werden. Alkyllithium Verbindungen gingen mit Limno-CP-Derivaten mit chemisch inerten Substituenten jedoch 1,2-Additionsreaktionen ein, wobei die entsprechenden Alkylidenderivate gebildet wurden.

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