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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-235280
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.23528
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 11 April 2013 |
| Referee: | Prof. Dr. Burkhard König |
| Date of exam: | 30 March 2012 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König |
| Keywords: | Tariquidar, Elaquidar, ABCG2, Hoechst 33342 assay |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 23528 |
Abstract (English)
Three different classes of selective ABCG2 modulator (BCRP, breast cancer resistance protein) derived from the lead structure tariquidar have been prepared in this thesis. In chapters one and two the solid phase synthesis approach was used to obtain new derivatives of the lead structure and two different methodologies were developed. A very simple, effective and straightforward method of ...
Abstract (English)
Three different classes of selective ABCG2 modulator (BCRP, breast cancer resistance protein) derived from the lead structure tariquidar have been prepared in this thesis.
In chapters one and two the solid phase synthesis approach was used to obtain new derivatives of the lead structure and two different methodologies were developed. A very simple, effective and straightforward method of synthesis using Wang resing as solid support was developed in chapter one. A small library of new tariquidar derivatives was obtained in very good yields, improving thus the solution synthesis previously reported. Some of the new compounds bearing a triethylenglycol chain at the tetrahydroisoquinoline core proved to be better soluble in comparison to the other analogs. The inhibitory activity against ABCB1 and ABCG2 transporters were evaluated for all the compounds synthesized. During this work it was discovered that the methyl esters bearing both, a triethylene glycol ether and a quinoline-2-carboxamido substituent, showed selectivity for ABCG2 over ABCB1 and are superior compared to the lead structure with respect to the maximal inhibitory effect. These compounds are among the most potent and selective ABCG2 modulators reported so far and might be useful to reverse the multidrug phenomenon in cancer cells.
The second chapter, in which Wang resing was also used as solid support, describes a methodology more elaborated for the synthesis of new tariquidar-like derivatives. In order to obtain more stable compounds, the amide bond between the amino anthranilic ring and the tetrahydroisoquinolinethylphenylamine moiety was replaced and the two fragments of the molecule were linked by a C-C bond using Suzuki coupling. A set of eight compounds were obtained using the solid phase methodology, and four compounds were synthesized in solution.
ABCB1 and ABCG2 inhibitory activity of the analogues were determined in the calcein-AM and the Hoechst 33342 microplate assay, respectively, and its result showed that all tested compounds are selective to ABCG2. The most potent compound in this series has an IC50 value of 591± 87 nM, and Imax 109% relative to FTC. Stability test, performed in mouse plasma, revealed that the enzymatic degradation of this derivative starts after 30 min, but after 24 h, around 60% of the compound still remains intact. The structural characteristics of the compounds here obtained together with their activity may contribute to design a new class of active and more stable tariquidar derivatives.
The last chapter describes the synthesis of another class of ABCG2 inhibitors bearing an indole core unit. The modifications were done to overcome stability problems and to improve the solubility of the compounds. In the new compounds, that share structural characteristics of the best inhibitors previously synthesized, an indole fragment was introduced as central core in order to increase the stability of the compound. The indole fragment was synthesized by a Sonogashira coupling followed by palladium catalyzed cyclization to the heterocycle. The mesyl group at the nitrogen of the indole was removed and the selectivity and inhibitory activity of the compounds for ABCG2 was determined. The most potent and promising compound has a lower IC50 value (59 ± 14 nM) and a very close maximal inhibitory effect (Imax 100%) compared to the most potent and selective ABCG2 reported so far Ko143, (117 ± 53 nM, Imax 103 ± 7%).
The selectivity, the increased activity and the biological stability of some analogues render these compounds good candidates for in vivo studies in order to overcome drug resistance of tumor cells associated to ABCG2 transporters.
Translation of the abstract (German)
In dieser Arbeit wurden ausgehend von Tariquidar (Leitstruktur) drei verschiedene Klassen von ABCG2 selektiven Modulatoren (BCRP, breast cancer resistance protein) erhalten. Kapitel 1 und 2 beschreiben die Entwicklung von zwei verschiedenen Methoden an Festphasensystemen, welche anschließend zur Synthese von neuen Derivaten der Leitstruktur eingesetzt wurden. Kapitel 1 beschäftigt sich mit einer ...
Translation of the abstract (German)
In dieser Arbeit wurden ausgehend von Tariquidar (Leitstruktur) drei verschiedene Klassen von ABCG2 selektiven Modulatoren (BCRP, breast cancer resistance protein) erhalten.
Kapitel 1 und 2 beschreiben die Entwicklung von zwei verschiedenen Methoden an Festphasensystemen, welche anschließend zur Synthese von neuen Derivaten der Leitstruktur
eingesetzt wurden. Kapitel 1 beschäftigt sich mit einer sehr einfachen, effektiven und geradlinigen Synthesestrategie unter Verwendung von Wang Harz als Festphasenmaterial. Mit
dieser Strategie wurde eine kleine Bibliothek von Tariquidar analogen Verbindungen in sehr guten Ausbeuten hergestellt , was eine Optimierung gegenüber der Synthese in Lösung darstellt.
Die Einführung einer Triethylenglykol-Kette an der Tetrahydroisochinolin-Einheit einiger der neuen Verbindungen führte zu einer deutlichen Verbesserung der Löslichkeit im Vergleich zu den nicht substituierten Derivaten. Für alle dargestellten Verbindungen wurde die Aktivität für
die Hemmung des ABCB1- und ABCG2-Transporter ermittelt. Während diesen Untersuchungen stellte sich heraus, dass die Verbindungen mit Methylester, welche sowohl eine Triethylenglykol-Kette als auch einen Chinolin-2-carboxamid Substituenten tragen, eine Selektivität für den ABCG2- gegenüber den ABCB1-Transporter aufweisen. Des Weiteren sind
diese im Hinblick auf den maximalen inhibitorischen Effekt der Leitstruktur überlegen. Diese Verbindungen zählen zu den wirksamsten und selektivsten bekannten ABCG2- Modulatoren
und könnten zur Behandlung von multiwirkstoffresistenten Krebszellen beitragen.
Kapitel 2 beschreibt eine sorgfältig ausgearbeitete Methode, die ebenfalls auf dem Einsatz von Wang Harz als Festphase basiert und zur Synthese von neuen Tariquidar-ähnlichen
Verbindungen geeignet ist. Um die Stabilität der Verbindungen gegenüber enzymatischer Hydrolyse zu erhöhen, wurde die Amidbindung zwischen der dreifach substituierten aromatischen Teilstruktur und der Tetraisochinolin-ethylphenylamin Einheit mittels einer Suzuki Kupplung durch eine direkte C-C–Verknüpfung der beiden Fragmente ersetzt. Der Einsatz der festphasengestützten Synthese führte zu einer Serie von acht verschiedenen Verbindungen, sowie eine konventionelle Synthese in Lösung zu weiteren vier Derivaten.
Anschließend wurden alle Verbindungen mit Hilfe eines Calcein-AM-Assays bzw. eines Hoechst 33342 Microplate Assays auf ihre Aktivität als ABCB1- und ABCG2-Inbihitor untersucht. Alle Derivate zeigten im Test eine Selektivität für den ABCG2-Transporter, wobei die wirksamste Verbindung dieser Serie einen IC50 Wert von 591± 87 nM und eine maximale
Inhibition Imax von 109% relativ zu FTC erreichte. Weitergehende Studien zur Stabilität dieser Verbindung gegenüber enzymatischer Zersetzung in Mäuseplasma zeigten zum einen den Beginn des Abbaus nach bereits 30 min und zum anderen, dass nach 24 Std. noch 60% derVerbindung intakt vorhanden waren. Die strukturellen Eigenschaften der Tariquidar-ähnlichen Verbindungen zusammen mit ihrer Aktivität könnten zum Design einer neuen Klasse von stabileren und aktiven Derivaten beitragen.
Das letzte Kapitel der Arbeit handelt von der Synthese einer weiteren Klasse von ABCG2-Inhibitoren, welche als Modifikation eine zentrale Indol-Einheit zur Verbesserung der
Löslichkeit und zur Reduzierung des Stabilitätsproblems beinhalten. Diese neuen Verbindungen vereinen strukturelle Eigenschaften der aktivsten Inhibitoren aus Kapitel 1 und 2 mit einem zentralen Indol-Fragment zur Erhöhung der Stabilität gegenüber enzymatischer Zersetzung. Die Synthesestrategie zum Aufbau der Indol-Einheit besteht aus einer Sonogashira Kupplung gefolgt von einer weiteren Palladium katalysierten Reaktion zur Zyklisierung. Nach dem Entfernen der Mesyl-Schutzgruppe am Indol-Stickstoff wurde wiederum die Selektivität und Aktivität als Inhibitor für den ABCG2-Transporter bestimmt. Die vielversprechendste und wirksamste Verbindung aus dieser Serie besitzt einen besseren IC50 Wert von 59 ± 14 nM und einen nahezu maximalen inhibitorischen Effekt Imax von 100% im Vergleich zum bekannten, wirksamsten und selektivsten ABCG2-Inhibitor Ko143 (117 ± 53 nM, Imax 103 ± 7%).
Die erhöhte Aktivität und Selektivität sowie die erhöhte biologische Stabilität von einigen Derivaten machen diese zu guten Kandidaten für in vivo Studien um das Problem von
multiwirkstoffresistenten Tumorzellen, welche in Verbindung mit ABCG2-Transporter auftreten, zu überwinden.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 04:58
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