Der humane Histamin H(4)-Rezeptor (hH(4)R) zeichnet sich durch hohe konstitutive Aktivität aus und ist wie der humane H(1)-Rezeptor (hH(1)R) in die Pathogenese von allergischen Reaktionen vom Typ I involviert. Die Ziele der Untersuchungen waren die Evaluierung des Wertes von dualen H(1)/H(4)R Antagonisten als antiallergische Medikamente und die Klärung der Frage, ob H(1)R Liganden an den hH(4)R binden. Am in Sf9-Insektenzellen exprimierten hH(4)R zeigten 18 H(1)R Antagonisten und 22 H(1)R Agonisten in den Kompetitionsbindungsexperimenten niedrigere Affinität am hH(4)R als am hH(1)R. Im Steady-State GTPase-Assay wurde bei einer geringen Anzahl von H(1)R Antagonisten ein partialagonistisches Verhalten am hH(4)R festgestellt. Die meisten Liganden waren neutrale Antagonisten oder inverse Agonisten. Twölf Phenylhistamin-Typ hH(1)R Partialagonisten waren auch am hH(4)R Partialagonisten. Vier Histaprodifen-Typ hH(1)R Partialagonisten waren am hH(4)R inverse Agonisten. Dimeres Histaprodifen war ein effizienterer hH(4)R inverser Agonist als die Referenzsubstanz Thioperamid. Suprahistaprodifen war das einzige Histaprodifen, das am hH(4)R als Partialagonist agierte. Die überlappenden Interaktionen von strukturell diversen H(1)R Liganden mit dem hH(1)R und dem hH(4)R weisen darauf hin, dass die Entwicklung dualer H(1)R/H(4)R Antagonisten ein lohnenswertes und technisch mögliches Ziel für die Behandlung von allergischen Reaktionen vom Typ I sind.

The human histamine H(4)-receptor (hH(4)R) possesses high constitutive activity and, like the human H(1)-receptor (hH(1)R), is involved in the pathogenesis of type-I allergic reactions. The study aims were to explore the value of dual H(1)/H(4)R antagonists as antiallergy drugs and to address the question of whether H(1)R ligands bind to hH(4)R. At the hH(4)R expressed in Sf9 insect cells, 18 H(1)R antagonists and 22 H(1)R agonists showed lower affinity to hH(4)R than to hH(1)R as assessed in competition binding experiments. For a small number of H(1)R antagonists, hH(4)R partial agonism was observed in the steady-state GTPase assay. Most compounds were neutral antagonists or inverse agonists. Twelve phenylhistamine-type hH(1)R partial agonists were also hH(4)R partial agonists. Four histaprodifen-type hH(1)R partial agonists were hH(4)R inverse agonists. Dimeric histaprodifen was a more efficacious hH(4)R inverse agonist than the reference compound thioperamide. Suprahistaprodifen was the only histaprodifen acting as hH(4)R partial agonist. The overlapping interaction of structurally diverse H(1)R ligands with hH(1)R and hH(4)R indicate that the development of dual H(1)R/H(4)R antagonists is a worthwhile and technically feasible goal for the treatment of type-I allergic reactions.