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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-236808
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 11 April 2013 |
| Referee: | Prof. Dr. Inga Neumann and Prof. Dr. Ludwig Aigner |
| Date of exam: | 29 March 2012 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Keywords: | Chronischer Stress, Schwangerschaft, Laktation, adulte hippocampale Neurogenese |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 23680 |
Abstract (English)
Neuroendocrine, neuronal and behavioural peripartum adaptations are essential for the female`s successful adaptive response when becoming maternal. Despite these adjustive mechanisms, the period around birth represents a time with high risk for women to develop mood and anxiety disorders that include a severe confinement of mother-infant interactions. Unfortunately, the aetiology of postpartum ...
Abstract (English)
Neuroendocrine, neuronal and behavioural peripartum adaptations are essential for the female`s successful adaptive response when becoming maternal. Despite these adjustive mechanisms, the period around birth represents a time with high risk for women to develop mood and anxiety disorders that include a severe confinement of mother-infant interactions. Unfortunately, the aetiology of postpartum mood and anxiety disorders is largely unknown. However, chronic stress during the peripartum period is one major risk factor of such mental illnesses. Therefore, my thesis centered on the premise that by assessing the consequences of peripartum stress, I can provide insight into the mechanisms underlying postpartum mood and anxiety disorders. In order to demonstrate the specificity of such effects to the peripartum period it is necessary to include controls such as males and, particularly, virgin females.
In this thesis, I demonstrated that chronic stress during either pregnancy or lactation prevented a number of the above mentioned peripartum adaptations.
Thus, I could show that chronic stress during pregnancy induces an increase in active maternal care with a concurrent increase in anxiety-related behaviour. Although, chronic stress and increased levels of anxiety are often associated with an increase in depression-like behaviour, I did not observe an effect of chronic stress in this direction. However, using the antidepressant imipramine, I revealed that chronic stress prevented the lactation-associated decrease in the noradrenergic system activity, which in general underlies the observed passive stress-coping behaviour in the FST. Furthermore, I could show that chronic pregnancy stress prevented the lactation-associated basal hypercorticism and the elevation in the OXT system within the PVN. Illustrating the specificity of the stress-induced changes to the peripartum period, most of the parameters were not affected in stressed virgin females. Given the fact that several postpartum psychiatric disorders have been linked to changes in basal ACTH and cortisol levels in humans, the results of the present thesis provide further important evidence that HPA axis dysregulation may be one major mechanism involved in the development of postpartum mood and anxiety disorders.
Naturally, males and females differ in their sensitivity to stress and their stress responsiveness to several stressors. Using chronic restraint as the stress paradigm and adult hippocampal neurogenesis as the readout parameter, I could demonstrate that sex differences do not only occur in the basal HPA axis activity and pattern of hippocampal neurogenesis, but moreover that cell proliferation, cell survival, cell differentiation and stem cell quiescence are differentially affected by chronic stress in male and female rats. These results are of importance for various reasons. First, there is a correlation between chronic stress, neurogenesis and depression and second, females have twice a higher risk to develop depressive disorders compared to males. Thus, the results provide evidence that sex differences in hippocampal neurogenesis may underlie the increased depression-susceptibility in females. Taking these findings, I next assessed the effect of this RS paradigm on the altered neurogenesis that occurs in the peripartum period. Here, I revealed that chronic stress during lactation prevents lactation-associated changes in cell proliferation and survival, but moreover, I showed for the first time that differentiation patterns and stem cell quiescence are altered after chronic lactation stress. The lactation period is a time when the bigger part of metabolic resources is needed to insure healthy survival of the offspring. Therefore, reducing growth processes like neurogenesis and simultaneously increasing efficiency might be an important adaptive mechanism of the lactation period.
Beside the effects of chronic stress on the mother, I provided a wide-ranging of basic knowledge about the effect of early life stress on the adult emotional and social behaviour in the offspring. Importantly, I demonstrated that not only the timing of the stressor plays a pivotal role, but moreover that postnatal maternal-infant interaction in the form of maternal care is seminal for the adult behavioural outcome of the offspring. While prenatal stress induced an anxiety-related and depression-like phenotype in adulthood, postnatal stress rather led to deficits in social behaviour. Although an increase in active maternal care was effective to restore the effect of postnatal stress on social behaviour, it did not restore prenatal induced stress effects. Thus, it seems that regulatory mechanisms that are fundamental for adult affective behaviour undergo a critical stage of development during the prenatal stage and a disruption of these processes might not be rescued by increased amounts of maternal care. However, a high quantity of maternal care might be able to restore deficits in social behaviour when occurring simultaneously with postnatal stress exposure. The neurobiological mechanisms underlying the observed time-dependent differences in behaviour have not been subject of investigation in this thesis. However, future studies will concentrate to identify mechanism that are involved in the regulation of adult affective and social behaviours that might also underlie psychopathologies like anxiety disorders, autism, attention deficit hyperactivity disorders and schizophrenia, which have all been associated with early life stress exposure.
Translation of the abstract (German)
In allen Säugetieren ist die Zeit der Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit, Geburt und Laktation gekennzeichnet durch eine Vielzahl an physiologischen Veränderungen und Anpassungen, durch welche die werdende Mutter auf die neuen Aufgaben vorbereitet wird, welche die Laktation mit sich bringt. Dabei kommt es nicht nur zu Adaptationen in verschiedenen neuroendokrinen und neuronalen Systemen sondern, ...
Translation of the abstract (German)
In allen Säugetieren ist die Zeit der Schwangerschaft bzw. Trächtigkeit, Geburt und Laktation gekennzeichnet durch eine Vielzahl an physiologischen Veränderungen und Anpassungen, durch welche die werdende Mutter auf die neuen Aufgaben vorbereitet wird, welche die Laktation mit sich bringt. Dabei kommt es nicht nur zu Adaptationen in verschiedenen neuroendokrinen und neuronalen Systemen sondern, es werden auch verschiedene Verhaltensweisen an den neuen Abschnitt des weiblichen Lebens angepasst. Die auftretenden Veränderungen sind entscheidend für das Überleben des Nachwuchses. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass die Anpassungen zudem von fundamentaler Bedeutung für die psychische Verfassung der Mutter in dieser Phase sind. Trotz dieser prä-und postnatalen Anpassungen besteht zu dieser Zeit ein erhöhtes Risiko der Mutter an mental-psychischen Störungen zu erkranken, wie beispielsweise Depression oder Angststörungen. Während bereits zahlreiche Risikofaktoren für postnatal-psychische Erkrankungen beschrieben wurden, sind die zu Grunde liegenden neurobiologischen Mechanismen weitgehend unbekannt. Neben einer medizinischen Vorgeschichte der Mutter für mental-psychische Störungen stellt chronischer Stress während der Schwangerschaft und Laktation einen der wichtigsten bekannten Risikofaktoren dar.
Das Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von chronischem Stress während der peripartalen Periode auf neuroendokrine und neuronale Anpassungen, sowie auf mütterliches Verhalten und Emotionen wie Angst und Depression zu untersuchen und damit das Wissen über die zugrundeliegenden Mechanismen postnataler Depression und Angststörungen zu erweitern (Kapitel 2 und 4). Um dies zu erreichen, musste zunächst festgestellt werden, ob die auftretenden Anpassungen spezifisch für die Zeit um die Geburt sind (Kapitel 2 und 3). Dies ist aus folgenden Gründen von besonderer Bedeutung: 1) Die während der peripartalen Periode auftretende Stress-Hyporesponsitivität könnte gegebenenfalls dazu führen, dass die im Versuch herbeigeführten, stress-induzierten Veränderungen nicht das selbe Ausmaß wie in virginen Tieren annehmen und 2) um einen genaueren Einblick in stress-assoziierte prä-und postnatale Störungen zu erhalten, deren Ausbruch charakteristischerweise mit der Schwangerschaft verbunden ist. Die unten aufgeführten Ergebnisse meiner Studien sollen daher einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis der Ätiologie solch schwerwiegender psychischer Störungen leisten. Wie bereits erwähnt spielen die genannten Anpassungen während der peripartalen Periode zudem eine entscheidende Rolle für die physiologische und psychische Entwicklung der Nachkommen. Deshalb scheint es zudem von Bedeutung den Einfluss einer durch Stress induzierten Veränderung solcher Anpassungen auf die Nachkommen zu untersuchen, um Mechanismen zu identifizieren, welche physiologischen und psychischen Erkrankungen im Erwachsenenalter zu Grunde liegen könnten (Kapitel 5).
In Kapitel 2 meiner Arbeit habe ich untersucht, welche Auswirkung chronischer Stress während der Trächtigkeit auf die üblich auftretenden Anpassungen dieses besonders empfindlichen Zeitabschnitts hat. Um zu zeigen, dass auftretende, stress-induzierte Veränderungen spezifisch für die Zeit um die Geburt sind, wurden neben den trächtigen Tieren zusätzlich virgine Weibchen als Kontrolle mit einbezogen. Ich konnte dabei zeigen, dass chronischer Stress während der Trächtigkeit spezifisch eine ganze Reihe von Anpassungen verhindert, welche üblicherweise während der peripartalen Periode auftreten. So wurde nicht nur der bereits bekannte basale Hypercortisolismus und der Anstieg der OXT mRNA Expression im PVN unterbunden, sondern zudem die laktations-induzierte Reduktion im Angstverhalten beeinträchtigt. Diese Änderung im Angstverhalten wurde darüber hinaus von einem Anstieg im mütterlichen Verhalten begleitet. Die ist besonders interessant, da anderslautende Ergebnisse sowohl aus der Grundlagenforschung als auch aus Beobachtungen am Menschen zeigen, dass eine erhöhte Ängstlichkeit mit einer abnormal erhöhten mütterlichen Fürsorge in Verbindung steht. Auch wenn eine direkte Verbindung zwischen dem Auftreten von Angststörungen und Depression bekannt ist, konnte ich keine Veränderungen bezüglich des depressions-ähnlichen Verhaltens nach chronischem Stress feststellen. Eine zusätzliche akute Behandlung der Tiere mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin, welches in erster Linie auf das noradrenerge System wirkt, gab hier jedoch genaueren Aufschluss. Es zeigte sich, dass chronischer Stress während der Trächtigkeit die bekannte pharmakologische Wirkung des Antidepressivums in laktierenden Tieren umkehrt, was darauf schließen lässt, dass die mit der Laktation verbundene Dämpfung des noradrenergen Systems durch den chronischen Stress während der Schwangerschaft verhindert wurde.
In Kapitel 3 und 4 dieser Arbeit habe ich die Folgen von chronischem Stress auf die adulte Neurogenese im Hippocampus untersucht. Um Anpassungen der Neurogenese zu identifizieren, welche unmittelbar mit der peripartalen Periode in Zusammenhang stehen, war es zunächst von Bedeutung ein Stressmodell zu wählen das reproduzierbare Stresseffekte in Weibchen hervorruft. Da es natürliche, geschlechtsabhängige Unterschiede in der Stressanfälligkeit, sowie der Reaktion auf unterschiedliche Arten von Stress zwischen Männchen und Weibchen gibt, wurden zunächst Versuche in beiden Geschlechtern durchgeführt. Da bereits gezeigt werden konnte, dass chronischer Stress zu Veränderungen der adulte Neurogenese im Hippocampus führt, habe ich in Kapitel 3 die Auswirkungen von chronischem Immobilisierungsstress auf diesen Parameter untersucht. Dabei konnte ich zeigen dass es sowohl basale als auch stressinduzierte Geschlechtsunterschiede in der adulten hippocampalen Neurogenese gibt. Da dies auch auf den Corticosteron-Spiegel im Plasma zutraf, ist es denkbar, dass dieser neuroendocrine Parameter zumindest teilweise den geschlechtsspezifischen Veränderungen im Hippocampus zu Grunde liegt. Im Einzelnen konnte ich nachweisen, dass chronischer Stress in männlichen Tieren zu einer Reduktion in der Zellproliferation führt, welche sich ebenfalls in einer Abnahme in proliferierenden Stammzellen und einer gleichzeitigen Zunahme „stiller“ (nicht aktiv proliferierender) Stammzellen wiederspiegelte. Während bei weiblichen Tieren die Zellproliferation von der Stress-Exposition unbeeinflusst schien, war hier eine starke Abnahme in der Anzahl an überlebenden Zellen zu beobachten. Auch wenn die neugebildeten Zellen in männlichen Tieren basal eine niedrigere Überlebensrate aufwiesen, so zeigte sich keine weiter Reduktion nach chronischem Stress. Ähnliche Geschlechtsunterschiede waren auch in Bezug auf die Anzahl neuronaler Vorläuferzellen zu beobachten, wobei hier die Anzahl in Männchen größer war als in Weibchen. Auch wenn solch neuronale Vorläuferzellen eine wichtige Rolle für das räumliche Gedächtnis zu spielen scheinen, war in diesem Fall kein Zusammenhang zu beobachten. Die Auswertung neuronaler und astroglialer Differenzierungsmuster zeigte, dass chronischer Stress spezifisch die Anzahl an neugebildeten Neuronen in weiblichen Tieren reduzierte. Neben der erwähnten Unterschiede in der adulten hippocampalen Neurogenese, waren ebensolche auch in den basalen und stressinduzierten Corticosteron-Spiegeln zu beobachten. Die Tatsache, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Aktivität der Stress-Achse (HPA -Achse) gibt, legt die Vermutung nahe, dass diese zumindest teilweise den Geschlechtsunterschieden in der Neurogenese zu Grunde liegen. Desweiteren konnte mit diesen Versuchen gezeigt werden, dass chronischer Immobilisierungsstress ein gutes Modell darstellt Stresseffekte auf die hippocampale Neurogenese in Weibchen zu untersuchen.
In Kapitel 4 meiner Arbeit konnte ich nun mit dem durch Kapitel 3 erlangten Vorwissen untersuchen, welchen Einfluss chronischer Stress während der Laktation auf die adulte Neurogenese hat. Hier konnte ich die aus der Literatur bekannte Reduktion der Zellproliferation und Überlebensrate der Zellen während der Laktation bestätigen und damit die Integrität und Reproduzierbarkeit meines Stressmodells bekräftigen. Vor allem gelang es mir erstmals zu zeigen, dass chronischer Stress während der Laktation zu einer Veränderung im neuronalen/astroglialen Differenzierungsmuster, sowie der Anzahl „stiller“ Stammzellen führt. Die bereits erwähnte Reduktion in der Zellproliferation wurde durch den chronischen Stress aufgehoben, auch wenn die Anzahl an aktiv proliferierenden Stammzellen reduziert war. Ähnlich wie bereits in virginen Tieren beobachtet, war die Anzahl neuronaler Vorläuferzellen, sowie die astrogliale Differenzierung vom Stress unbeeinflusst, wohingegen die neuronale Differenzierung reduziert war. Die Auswertung des Corticosteron-Spiegels zeigte einen Anstieg nach chronischem Stress. Dementsprechend scheint es wahrscheinlich, dass neben der bekannten Wirkung von Corticosteron weitere Mechanismen an der Regulation der Neurogenese beteiligt sind. Die erhaltenen Daten scheinen von besonderem Interesse, da eine Anzahl von Studien bereits zeigen konnte, dass ein Zusammenhang zwischen hippocampaler Neurogenese und Depression besteht. So wäre es durchaus möglich, dass die beobachteten stress-induzierte Veränderungen in der Neurogenese dem erhöhten Depressionsrisiko der peripartalen Periode zu Grunde liegen.
Wie bereits erwähnt spielen Anpassungen die während der peripartalen Periode auftreten eine entscheidende Rolle für die physiologische und psychische Entwicklung der Nachkommen. Insbesondere die Beziehung zwischen Mutter und Kind kann die späteren Verhaltensmuster eines Kindes beeinflussen. Neben den Auswirkungen von chronischem Stress auf die Mutter und die damit einhergehenden Veränderungen im mütterlichen Verhalten, habe ich zudem untersucht, inwieweit sich pränataler oder postnataler Stress auf das adulte Verhalten des Nachwuchses auswirkt (Kapitel 5). Dabei was es mir möglich nachzuweisen, dass chronischer Stress in der frühen Lebensphase zu einer Reihe von Verhaltensauffälligkeiten im Erwachsenenalter führt, wobei der Zeitpunkt der Stressexposition, sowie die Quantität der mütterlichen Fürsorge eine entscheidende Rolle spielt. Während pränataler Stress (Immobilisierungsstress der Mutter) eher zu einer Zunahme affektiver Störungen führt, zeigen postnatal gestresste (maternal separierte) Nachkommen Defizite im Sozialverhalten. Interessanterweise, konnte ein Anstieg im aktiven mütterlichen Verhalten, wie nach chronischem Stress während der Schwangerschaft und Laktation beobachte, Defizite im Sozialverhalten reduzieren, wohingegen die Störungen im affektiven Verhalten des Nachwuchses davon unverändert blieben.
Zusammenfassend konnte ich in meiner Dissertation zeigen, dass chronischer Stress sich negativ auf eine Reihe von neuroendokrinen und molekularen Parametern, sowie auf bestimmte Verhaltensweisen auswirkt. Dabei war es mir nicht nur möglich zu zeigen, dass die Auswirkungen von chronischem Stress einem geschlechtsspezifischen Einfluss unterliegen, sondern dass sie zudem vom reproduktiven Status anhängig sind. Mit den vorliegenden Studien kann ich zum Wissen über die weitreichenden Folgen von chronischem Stress während der peripartalen Periode, sowie von frühem Lebensstress in den Nachkommen einen wertvollen Beitrag leisten. Dies soll zu einem genaueren Verständnis der Ätiologie postnatal-psychischer Störungen beitragen, welches wiederum als solches das Auftreten von psychischen Störungen im Nachwuchs verhindern kann. So können die durch peripartalen Stress erzeugten Veränderungen in zahlreichen Systemen als Biomarker oder therapeutische Angriffspunkte für postnatale Angststörungen und Depression dienen und verdeutlichen zudem die Tragweite solcher Veränderungen in Bezug auf die Physiologie und das Verhalten der Nachkommen.
Metadata last modified: 02 Jun 2018 23:34
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