Einfluss von Sepsis-induzierter Immunparalyse auf die primäre B-Zellantwort

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	27 April 2012
Referee:	Prof. Dr. Daniela Männel and Prof. Dr. Gabriele Kirchner
Date of exam:	27 March 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Immunologie
Keywords:	Sepsis, Immunparalyse, CLP
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	23851

Abstract (German)

Sepsis als Entgleisung v.a. des angeborenen Immunsystems mündet primär in eine Phase der Proinflammation und sekundär in eine Immunparalyse. Die Suppression des Immunsystems in letztgenannter Phase ist mitverantwortlich für die hohe Mortalität und Letalität der Sepsis. Es ist daher von enormer Bedeutung weitere Bestandteile des Pathomechanismus, der dieser Immunparalyse zu Grunde liegt, zu ...

Abstract (German)

Sepsis als Entgleisung v.a. des angeborenen Immunsystems mündet primär in eine Phase der Proinflammation und sekundär in eine Immunparalyse. Die Suppression des Immunsystems in letztgenannter Phase ist mitverantwortlich für die hohe Mortalität und Letalität der Sepsis. Es ist daher von enormer Bedeutung weitere Bestandteile des Pathomechanismus, der dieser Immunparalyse zu Grunde liegt, zu entschlüsseln. In dieser Arbeit wurde hierzu erstmals der Einfluss der Immunparalyse auf die primäre B-Zell-Antwort untersucht.

Als Sepsis-Modell wurde das gut etablierte CLP-Modell verwendet, für das bereits nachgewiesen ist, dass Mäuse am zweiten Tag nach CLP im Zustand der Immunparalyse sind. Nach Immunisierung mit Ovalbumin zu verschiedenen Zeitpunkten wurde per ELISA die Antikörpermenge im Serum der Mäuse gemessen.

Es kann gezeigt werden, dass die verwendete Anästhesie und eine Sham-OP keinen Einfluss auf die primäre B-Zell-Antwort haben. Die CLP führt insgesamt zu unspezifischem Anstieg der Antikörper-Menge im Serum (Gesamt-IgG und Gesamt-IgM) sowie der Ovalbumin-spezifischen IgM-Antikörper. Mit zunehmendem zeitlichen Abstand zwischen CLP und Immunisierung kommt es zu einem weiteren Anstieg der Antikörper-Menge. Zudem ist nach CLP eine Suppression der Ovalbumin-spezifischen IgG-, IgG1- und am deutlichsten der Ovalbumin-spezifischen IgG2a- Antikörper zu beobachten. Während nach 1-2 Tagen Abstand zwischen CLP und Immunisierung dieser immunsuppressive Effekt auf die Antikörperproduktion am deutlichsten zu sehen ist, gleicht er sich mit größerem zeitlichem Abstand zunehmend dem Wert von Mäusen ohne CLP an.

Somit wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass bei Sepsis die Immunparalyse tatsächlich einen Einfluss auf die primäre B-Zell-Antwort hat. Von der Suppression betroffen sind IgG-, IgG1- und IgG2a-produzierende B-Zell-Klone, die Antikörper gegen antigene Strukturen produzieren, die in der Phase der Immunparalyse appliziert wurden. Der stärkere Abfall der IgG2a-Ovalbumin-spezifischen Antikörper (im Vergleich zu IgG1) könnte zeigen, dass es - wie für die Phase der Immunparalyse typisch - zu einer Verschiebung des TH1/TH2-Verhältnisses in Richtung TH2 kommt. Die Hemmung des Enzyms „IDO“ kann die supprimierte Antikörperantwort nach CLP partiell aufheben.

Translation of the abstract (English)

Sepsis as derangement especially of the innate immune system first leads to a phase of inflammation and secondary to immunosuppression. Suppression of immune system is responsible for high mortality and lethality of sepsis. That’s why it is essential to decrypt the pathomechanism leading to paralysis of immune system. For the first time in this thesis influence of immunosuppression on primary ...

Translation of the abstract (English)

Sepsis as derangement especially of the innate immune system first leads to a phase of inflammation and secondary to immunosuppression. Suppression of immune system is responsible for high mortality and lethality of sepsis. That’s why it is essential to decrypt the pathomechanism leading to paralysis of immune system. For the first time in this thesis influence of immunosuppression on primary b-cell-response was examined.

Sepsis was induced by the well-established CLP-model. For CLP it has already been proved that mice two days after induction of sepsis are immune suppressed. After immunization with ovalbumin at different points of time the serum antibody levels of mice were measured by ELISA.

It can be shown that neither anaesthesia nor sham-op had an impact on the primary b-cell-response. CLP leads to an unspecific rise of antibody-level in serum (total IgG, total IgM) and to a rise of ovalbumin-specific IgM antibody-level. An increase of antibody-level can be detected if there is more time between CLP and immunization. Furthermore after CLP a suppression of ovalbumin-specific IgG-, IgG1- and especially IgG2a-antibody-level can be shown. The effect on production of antibodies is best to see 1-2 days between CLP and immunization.

Thus it can be shown that immunosuppression induced by sepsis has an impact on the primary b-cell-response. B-cells producing IgG-, IgG1- und IgG2a-antibodies against antigen-structures that were applicated in the phase of immunosuppression were suppressed. The drop of IgG2a-specific antibodies (compared to IgG1) could show that –like typical for immunosuppression– the TH1/TH2-ratio might be switched to TH2. Inhibition of “IDO” can partially suspend the suppressed antibody response after CLP.

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