Bedeutung von mTOR, HIF-1α und CREB für die Prognose von Magenkarzinompatienten

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-245690
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.24569

Kainz, Silvia

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Date of publication of this fulltext: 23 May 2013 15:34

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	23 May 2013
Referee:	PD Dr. Sven Arke Lang and Prof. Dr. Anja Bosserhoff
Date of exam:	16 May 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Chirurgie
Keywords:	Hypoxie, mTOR, HIF-1α, CREB, Angiogenese, Immunhistochemie, Magenkarzinom, Gesamtüberleben, Prognose, Target
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	24569

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Abstract (German)

Abstract (German)

Das Auftreten einer Gewebehypoxie stellt bei rasch wachsenden Karzinomen eine wesentliche Problematik dar, da hierdurch Stress-Signalwege moduliert und Transkriptionsfaktoren aktiviert werden, die zu einem aggressiveren Tumorwachstum beitragen können. Insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-1α („Hypoxia-inducible-Factor-1α“) und CREB („cAMP Response Element Binding Protein“) sowie die Signal-Komponente mTOR („mammalian Target of Rapamycin“) konnten als wesentliche Mediatoren einer Hypoxie-vermittelten Stressantwort identifiziert werden. Für die vorliegende Studie wurde postuliert, dass HIF-1α, CREB sowie mTOR in der Progression des Magenkarzinoms eine wesentliche Rolle spielen und als prognostische Marker oder therapeutische „Targets“ dienen könnten.
Die Bedeutung der ausgewählten Signalmoleküle wurde durch immunhistochemische Analysen an humanen Tumorgeweben von Patienten mit einem chirurgisch resezierten Adenokarzinom des Magens (n=76) untersucht und entsprechend mit klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Die Ergebnisse zeigen, dass die genannten Transkriptionsfaktoren in variabler Expressionsstärke in den Tumoren sowie Lymphknotenmetasasen nachweisbar sind und mit einigen klinisch-pathologischen Parametern signifikant korrelieren:

1.) Eine hohe phospho-mTOR-Expression im Magenkarzinom korrelierte mit einer fortgeschritt- enen Lymphknotenmetastasierung (N3-Stadium), die phospho-mTOR-Expression in Lymphknotenmetastasen mit einem kürzeren Gesamtüberleben.
2.) Die zytoplasmatische HIF-1α-Expression korrelierte mit einer schlechteren Differenzierung (Grading) des Magenkarzinoms und die nukleare HIF-1α-Überexpression mit einem fortgeschrittenen Nodal-Stadium.
3.) Die phospho-CREB-Expression in Lymphknotenmetastasen korrelierte mit dem T-Stadium.
4.) Da Hypoxie-induzierte Signalwege auch zu einer Induktion der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) führen, wurde zudem, durch CD31 und CD105, die Gefäßdichte in den Primärtumoren bestimmt. Hier zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen Gefäßzahl und Lymphknotenmetastasierung sowie Tumorzelldifferenzierung.

Zusammenfassend könnten mTOR, HIF-1α und CREB potentiell als prognostische Marker und molekulare „Targets“ dienen, da sie in Magenkarzinomen und deren Lymphknotenmetastasen exprimiert sind und mit wichtigen klinisch-pathologischen Parametern korrelieren.

Translation of the abstract (English)

The occurrence of tissue hypoxia represents a major problem in rapidly growing cancer, because thereby stress-signaling pathways and transcription factors are activated, which can contribute to a more aggressive tumor growth. In particular, the transcription factors HIF-1α ("Hypoxia-inducible factor-1α") and CREB ("cAMP response element binding protein") and the signal component mTOR ("mammalian target of rapamycin") were identified as essential mediators of hypoxia-mediated stress response. For the present study we postulated, that HIF-1α, CREB and mTOR play an important role in the progression of gastric cancer and serve as prognostic markers or therapeutic "targets".
To analyze the importance of the selected signal molecules, we examined their expression patterns in human tumor tissues of patients with a surgically resected gastric adenocarcinoma (n = 76) by immunohistochemical studies, and than we correlated these expressions with clinicopathological parameters. The results show, that the mentioned transcription factors are detectable at variable levels of expression in the primary tumors as well as their lymph node metastases and are correlated significantly with some clinicopathological parameters:

1) A high level of phospho-mTOR expression in gastric cancer correlated with an advanced lymph node metastases stage (N3), the phospho-mTOR expression in lymph node metastases with a shorter overall survival.
2) The cytoplasmic HIF-1α expression correlated with a poorer differentiation (Grading) of gastric cancer, the nuclear HIF-1α overexpression with an advanced nodal stage.
3) The phospho-CREB expression in lymph node metastases correlated with the T-stage.
4) Since hypoxia-induced signaling pathways can induce the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), we also examined the vascular density in the primary tumors by immunhistochemical staining of CD31 and CD105. Here we found a significant correlation between vessel numbers and lymph node metastases as well as tumor cell differentiation.

In summary, mTOR, HIF-1α and CREB could potentially serve as prognostic markers and molecular "targets", because all three factors are expressed in gastric carcinomas and their lymph node metastases and are correlated with important clinicopathological parameters.

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