Th17-Zellen sind seit ihrer Entdeckung als Subpopulation der CD4-positiven T-Zellen Gegenstand intensiver Forschung. Neben ihrer Beteiligung an Autoimmunkrankheiten wird ihnen auch eine wichtige Aufgabe bei der Abwehr extrazellulärer Pathogene zugeschrieben und eine Vermittlerrolle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Wichtige Wachstumsfaktoren für ihre Proliferation in vitro sind TGFß ...
Abstract (German)
Th17-Zellen sind seit ihrer Entdeckung als Subpopulation der CD4-positiven T-Zellen Gegenstand intensiver Forschung. Neben ihrer Beteiligung an Autoimmunkrankheiten wird ihnen auch eine wichtige Aufgabe bei der Abwehr extrazellulärer Pathogene zugeschrieben und eine Vermittlerrolle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem. Wichtige Wachstumsfaktoren für ihre Proliferation in vitro sind TGFß und IL-6. Obwohl Th17-Zellen nach dem aktuellen Stand funktionell wichtig für die Abwehr mikrobieller Erreger sind, bleibt bislang jedoch offen, durch welche Signale es im Verlauf einer ursprünglich protektiven Immunantwort zu einer Weichenstellung kommt, die zu einer chronischen Entzündungsreaktion führt, oder durch die es zur Ausbildung einer Autoimmunkrankheit kommt. Es ist daher essentiell, weitere Faktoren zu detektieren, die sich positiv oder negativ auf das Wachstum von Th17-Zellen auswirken. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass sich neben IL-6 und TGFß auch das Zytokin IL-7 positiv auf das Wachstum von Th17-Zellen in vitro auswirkt. Diese Ergebnisse korrelieren mit Studien, in denen nachgewiesen wurde, dass Patienten mit Autoimmunkrankheiten wie Sjögren Syndrom, Rheumatoider Arthritis oder auch Chronischer Colitis erhöhte IL-7 Serum- bzw. Speichelspiegel aufweisen. Der Signalweg von IL-7 könnte dabei ähnlich wie bei IL-6 über STAT3 aktiviert werden, was in weiteren Versuchen zu zeigen bleibt. Einen negativen Effekt übte dagegen IL-2 aus, das in vitro den Anteil CD4-positiver IL-17-Produzenten senkte. Es zeigte sich jedoch, dass dieser Effekt durch einen starken Entzündungsstimulus wie z.B. LPS abgeschwächt werden kann. Die Differenzierung von naiven T-Zellen in aktivierte Th17-Zellen kann neben Zytokinen auch durch Bestandteile von Bakterien und Pilzen induziert werden. Diesbezüglich erreichten wir in vitro vor allem mit dem Pilzwandbestandteil Zymosan erhöhte IL-17-Expressionsraten in Milzzellen. Es bleibt zu zeigen, ob dieser Effekt aufgrund einer indirekten Stimulation über antigen-präsentierende Zellen stattfindet oder ein direkter Weg über TLR6-Stimulation existiert. Diesen Rezeptor exprimieren auch Th17-Zellen selbst, unklar ist bisher jedoch seine funktionelle Bedeutung.
Translation of the abstract (English)
Since their discovery as an essential subset of CD4-positive T-cells, Th17-T-Cells have been the focus of intensive research. Along with their involvement in autoimmune diseases, they seem to fulfill an important response in the defense of extracellular pathogens and are obviously also a major link between innate and adaptive immunity. For differentiation in vitro, IL-6 and TGFß are necessary ...
Translation of the abstract (English)
Since their discovery as an essential subset of CD4-positive T-cells, Th17-T-Cells have been the focus of intensive research. Along with their involvement in autoimmune diseases, they seem to fulfill an important response in the defense of extracellular pathogens and are obviously also a major link between innate and adaptive immunity. For differentiation in vitro, IL-6 and TGFß are necessary growth factors. Nowadays Th17-T-cells are considered to be essential in defending microbial pathogens, however, it is still not clear which signals initiate the development from an originally protective immunological response into a chronic response of inflammation or autoimmune disorder. Therefore, it is essential to detect more significant factors that influence the differentiation of Th17-T-cells in a positive or negative aspect. In my dissertation, I could show that, along with IL-6 and TGFß, the cytokine IL-7 also induces Th17-associated cytokine secretion. These results are consistent with studies that show elevated serum and saliva-levels of IL-7 in patients with Rheumatoid Arthritis, Sjögren Syndrome and Chronic Colitis. In regards to this, the signaling pathway of IL-7 might also use STAT3, like IL-6 does, which needs to be verified in further experiments. In contrast, IL-2 achieved an inhibition of CD4-positive IL-17 producing T-cells. However this effect was less remarkable in an environment of strong inflammation, for example with LPS. Beside cytokines, the differentiation of Th17-T-cells can also be induced by bacterial or fungal components. Referring to this, we could achieve elevated expression rates of IL-17 in murine spleen cells stimulated by Zymosan, a cell-wall preparation from Saccharomyces cerevisiae. Nevertheless it still needs to be verified if this effect is achieved by a direct pathway of TLR-6 dependent simulation or if Antigen-presenting cells are responsible for the delineated effects. TLR6-receptors for example, are also expressed by Th17-T-cells themselves, however, their functional response is still not clear.
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