Einfluss von MTA auf die Differenzierung und Reifung humaner Monozyten zu dendritischen Zellen in vitro

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	16 January 2014
Referee:	Prof. Dr. Marina Kreutz
Date of exam:	7 November 2012
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Keywords:	methylthioadensoine, dendritic cells, immune modulation
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27270

Abstract (German)

Durch Modulation ihres Metabolismus sind maligne entartete Zellen häufig imstande, sich einen Überlebensvorteil gegenüber dem umgebenden Gewebe zu verschaffen. Beispielsweise zeigen Tumorzellen Veränderungen in der Polyaminsynthese: In vielen Tumoren lässt sich eine Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase nachweisen, wodurch es zu einer extrazellulären Akkumulation von ...

Abstract (German)

Durch Modulation ihres Metabolismus sind maligne entartete Zellen häufig imstande, sich einen Überlebensvorteil gegenüber dem umgebenden Gewebe zu verschaffen. Beispielsweise zeigen Tumorzellen Veränderungen in der Polyaminsynthese: In vielen Tumoren lässt sich eine Defizienz der Methylthioadenosin-Phosphorylase nachweisen, wodurch es zu einer extrazellulären Akkumulation von 5’-Deoxy-5’-Methythioadenosin (MTA) kommt. Da bereits immunmodulatorische Effekte von MTA bekannt sind, wurde in der vorliegenden Arbeit die Wirkung von MTA auf die Reifung und Funktion humaner dendritischer Zellen (DCs) analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass MTA einen hemmenden Einfluss auf die Antigenexpression wichtiger Oberflächenmarker auf DCs hat. Neben einer Modulation der Reifung kam es in Gegenwart von 150 µM MTA auch zu einer Suppression der IL-12-Produktion der DCs. In der gemischten Lymphozytenreaktion (MLR) waren zuvor mit MTA inkubierte DCs in ihrer Fähigkeit, die Proliferation von allogenen T-Zellen zu induzieren, eingeschränkt. Auch bei Zugabe von MTA in die MLR kam es zu einer reduzierten Aktivierung der T-Zellantwort. In einem weiteren Ansatz konnte gezeigt werden, dass MTA einen hemmenden Effekt auf die Proliferation polyklonal stimulierter T-Zellen hat und somit DCs und T-Zellen beeinflusst. Des Weiteren wurde eine Herunterregulation von wichtigen Komponenten der Antigenprozessierungsmaschinerie wie TAP1, TAP2 und LMP2 in DCs auf mRNA-Ebene gezeigt, was bei einigen Komponenten auch auf Proteinebene detektierbar war. Insgesamt zeigte sich bei den DCs eine Hemmung ihrer Reifung und eine Schwächung ihrer Funktion als antigenpräsentierenden Zellen durch MTA.
Aufgrund der beobachteten Hemmung der Reifung von DCs und der Schwächung ihrer Funktion als antigenpräsentierenden Zellen durch MTA, stellt die Sekretion von MTA durch Tumorzellen einen immune escape-Mechanismus dar, die dem Tumor durch Beeinträchtigung der Immunantwort einen Wachstumsvorteil verschafft. Die weitere Erforschung des Tumormetabolismus und seine Auswirkung auf das Immunsystem ist folglich wesentlich, um eine erfolgreiche Antitumortherapie zu konzipieren. In zukünftigen Experimenten sollten hierfür auch mögliche Wirkmechanismen, durch die MTA DCs und andere Immunzellen moduliert, untersucht werden.

Translation of the abstract (English)

By modulating their metabolism malignant cells often gain advantage compared to their surrounding tissue. Tumor cells for example show an altered polyamine synthesis: various tumors are deficient for the enzyme methylthioadenosin-phosphorylase which leads to an extracellular accumulation of 5’-deoxy-5’-methythioadenosin (MTA). Since MTA is known to be immunomodulatory, the impact of MTA on the ...

Translation of the abstract (English)

By modulating their metabolism malignant cells often gain advantage compared to their surrounding tissue. Tumor cells for example show an altered polyamine synthesis: various tumors are deficient for the enzyme methylthioadenosin-phosphorylase which leads to an extracellular accumulation of 5’-deoxy-5’-methythioadenosin (MTA). Since MTA is known to be immunomodulatory, the impact of MTA on the maturation and function of human dendritic cells (DCs) was analyzed in this study.

MTA inhibited the expression of important DC surface molecules. Besides this regulatory effect on the DC maturation the presence of 150 µM MTA also suppressed the IL-12 production of these cells. DCs pretreated with MTA showed an impaired ability to induce an allogeneic T-cell proliferation in a mixed lymphocyte reaction (MLR). The presence of MTA in the MLR lead to a reduced proliferation of T-cells. Furthermore, MTA suppressed the proliferation of T-cells after polyclonal stimulation which demonstrated an impact of MTA on both DCs and T-cells. Moreover, MTA induced a down-regulation of the mRNA expression of important components involved in antigen-processing like TAP1, TAP2 and LMP2 which in part could also be proved at the protein level. Altogether MTA suppressed the maturation of DC and impaired their function as antigen presenting cells.

Due to these results the secretion of MTA represents an immune escape mechanism providing a survival advantage for tumor cells. Hence, further research on tumor metabolism and its influence on the human immune system will be necessary to create a successful anti-tumor therapy. Future experiments should include analyses concerning the mechanism underlying the effect of MTA on DCs and other immune cells.

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