Immunmodulatorischer Effekt von Betamethason und Indometacin auf die Zytokinproduktion fetaler mononukleärer Zellen nach Stimulation mit LPS

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-279627
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.27962

Doblinger, Anna

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Date of publication of this fulltext: 26 Mar 2013 11:54

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2013
Referee:	Prof. Dr. Birgit Seelbach-Göbel
Date of exam:	25 March 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Geburtshilfe)
Keywords:	Frühgeburt, aszendierende Infektion, Indometacin
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	27962

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Abstract (German)

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Die Frühgeburtlichkeit ist nach wie vor eines der Hauptprobleme in der Perinatalmedizin. Laut klinischer und epidemiologischer Studien spielen aszendierende intrauterine Infektionen eine zentrale Rolle bei der Genese von Frühgeburtsbestrebungen. Im Verlauf dieses Entzündungsprozesses kann es zur Ausbildung eines fetalen Infektionssyndroms kommen, dessen Vorliegen zu schwerwiegenden Komplikationen wie peri- und intraventrikulären Hirnblutungen und periventrikulärer Leukomalazie führen kann. Dabei wird eine direkte neurozytotoxische Wirkung von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere von TNF, auf das fetale Gehirn vermutet. Seit über 30 Jahren wird der Einsatz von Indometacin als medikamentöser Wehenhemmer heftig diskutiert und untersucht. Frühere Befürchtungen einer erhöhten Komplikationsrate beim Neugeborenen infolge einer Indometacin-Tokolyse konnten durch neuere Studien nicht bestätigt werden. Mehrere Studien weisen sogar auf einen potenziell neuroprotektiven Effekt von Indometacin hin.
In der vorliegenden Arbeit wurde anhand eines in vitro Modells eine fetale Entzündungsreaktion nachgeahmt und der immunmodulatorische Effekt von Betamethason und Indometacin auf die Zytokinproduktion untersucht. Dazu wurden mononukleäre Zellen aus Nabelschnurblut von gesunden Reifgeborenen isoliert, unter definierten Bedingungen mit LPS von E.coli stimuliert und mit Betamethason bzw. Indometacin behandelt. Das wichtigste Ergebnis der vorliegenden Studie war, dass Indometacin die LPS-induzierte Sekretion des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 signifikant stimuliert. In Kombination mit Betamethason blieben die IL-10 Spiegel in 44 % der untersuchten Nabelschnurblutproben signifikant erhöht. Allerdings führte Indometacin auch zu einer signifikanten Stimulation des proinflammatorischen Zytokins TNF. Dieser stimulatorische Effekt wurde durch Betamethason vollständig unterdrückt. Die Sekretion der übrigen proinflammatorischen Zytokine und Chemokine wurden durch eine kombinierte Applikation der beiden Präparate entweder signifikant gehemmt oder auf die Höhe der Kontrollwerte reduziert. Die Stimulation der IL-10 Produktion durch Indometacin ist deshalb von so großer Bedeutung, da in Studien nachgewiesen werden konnte, dass IL-10 nicht nur eine Schlüsselrolle in der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen spielt, sondern möglicherweise auch eine neuroprotektive Wirkung hat. Auf diese Weise und im Bezug auf die diskutierten Wirkmechanismen von Betamethason und Indometacin könnte die Kombination beider Präparate im Rahmen der Behandlung von infektionsassoziierten Frühgeburtsbestrebungen unterhalb der 28. SSW einen protektiven Effekt auf das fetale Gehirn ausüben.

Translation of the abstract (English)

Prematurity continues to be the major problem in perinatal medicine. It has been reported that almost half of all preterm births are caused by ascending intrauterine infections, particularly at early gestation. The ascending microorganisms may infect the fetus and induce a fetal inflammatory response syndrome, which is characterized by an activation of the fetal cytokine network. There is strong evidence that pro-inflammatory cytokines released during the course of infection play a central role in the pathophysiology of white matter lesions and subsequent development of cerebral palsy. In particular an increase of fetal TNF expression is associated with perinatal brain damage. Indomethacin has been used successfully as a tocolytic agent for more than 30 years. Neonatal complications which were put in context with the use of indomethacin have not been confirmed in recent studies. Several studies indicate that indomethacin may have protective effects on the immature brain of preterms.
The aim of this study was to determine the immunmodulatory effect of betamethasone and indomethacin on cytokine production by cord blood mononuclear cells stimulated with LPS of E.coli. Therefore, cord blood mononuclear cells of ten healthy full-term deliveries were isolated by density gradient centrifugation and incubated with LPS of E.coli, indomethacin and betamethasone.
The most important finding of our study was that indomethacin significantly stimulated LPS-induced secretion of the anti-inflammatory cytokine IL-10 by CBMC. When indomethacin and betamethasone were combined, the IL-10 level remained significantly higher than the control value in 44 % of the cord blood samples. However, indomethacin also significantly increased the LPS-induced secretion of the pro-inflammatory cytokine TNF by CMBC. This stimulatory effect on TNF production was suppressed when betamethasone was added. The production of all other pro-inflammatory cytokines and chemokines tested in our study were either significantly inhibited by the combination of indomethacin and betamethasone or as high as the level of the control values. The stimulation of IL-10 production by CMBC due to indomethacin is of major importance as several studies suggest a neuroprotective role of IL-10. In context with our findings and the reported benefits of betamethasone and indomethacin we hypothesize that a combined treatment of infection-associated preterm labour before 28 weeks of gestation with indomethacin for tocolytic purpose and betamethason may have protective effects on fetal brain.

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