Weltweit leiden ca. 0,5 bis 1% der Bevölkerung an einer rheumatoiden Arthritis (RA). Die Krankheit tritt praktisch in jedem Alter auf, meist entwickeln sich die Beschwerden jedoch zwischen dem vierten und fünften Lebensjahrzehnt. Frauen sind etwa dreimal häufiger betroffen.
Die durch ihr schubweises Auftreten gekennzeichnete Erkrankung führt im Verlauf zu einer fortschreitenden Gelenkverformung ...
Abstract (German)
Weltweit leiden ca. 0,5 bis 1% der Bevölkerung an einer rheumatoiden Arthritis (RA). Die Krankheit tritt praktisch in jedem Alter auf, meist entwickeln sich die Beschwerden jedoch zwischen dem vierten und fünften Lebensjahrzehnt. Frauen sind etwa dreimal häufiger betroffen. Die durch ihr schubweises Auftreten gekennzeichnete Erkrankung führt im Verlauf zu einer fortschreitenden Gelenkverformung und -zerstörung mit entsprechender Knorpel- und Knochendestruktion. Die Gelenkzerstörung resultiert aus der Invasion der entzündeten Gelenkinnenhaut in den artikulären Knorpel bzw. Knochen und ist das Resultat der in enger Wechselwirkung stehenden pathogentischen Grundphänomene synoviale Hyperplasie, chronische Entzündung und pathologische Immunantwort. Die Charakterisierung der pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen der RA ist in den letzten Jahren erheblich genauer geworden, wobei das Synovium mit seinen zellulären Bestandteilen, den synovialen Fibroblasten (SFs), als Ort der Entzündung zunehmend im Vordergrund des Interesses steht. Ein besseres Verständnis der Zell-Zell- sowie Zell-Matrix-Interaktionen ist dabei von Bedeutung, da diese Prozesse für die Veränderungen im Bereich der Gelenkstrukturen enorm wichtig sind. Im Rahmen von in vitro Untersuchungen wurde der Versuch unternommen, diese Aktivierungsvorgänge nachzuvollziehen und dabei den Einfluss von Sexualhormonen (Dihydrotestosteron, Progesteron und 17beta-Estradiol) auf das Entzündungsgeschehen zu untersuchen.
Mittels Durchflusszytometrie wurden entsprechende Veränderungen im Expressionsmuster verschiedener Oberflächenintegrine (alpha1, alpha3, alpha5, alphaV, alphaVbeta3 und beta1), die zum einen die Anheftung an die extrazelluläre Matrix vermitteln und zum anderen eine zentrale Rolle bei Migration, Wachstum, Differenzierung und Apoptose spielen, nach Stimulation mit Dihydrotestosteron, Progesteron und 17beta-Estradiol gemessen. Des Weiteren wurde der Einfluss hormoneller Manipulation auf die Spiegel des Schlüsselzytokins IL-6 mittels ELISA bestimmt und eine Korrelation von beta1-Integrinexpression und IL-6 Produktion durchgeführt.
Erstmals konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass Sexualhormone wie Dihydrotestosteron, Progesteron und 17beta-Estradiol einen Einfluss auf die Integrinexpression synovialer Fibroblasten aufweisen. Dieser hängt dabei eng von der verwendeten Hormonkonzentration ab. Je nach Art der Modulation lassen sich Rückschlüsse auf die Bedeutung des jeweiligen Integrins im Hinblick auf einen pro- oder antiinflammatorischen Prozess ziehen. Aber nicht nur die Integrinexpression, sondern auch die Produktion von IL-6, einem zentralen Zytokin in der Pathogenese der RA, wird durch oben genannte Sexualhormone beeinflusst. Darüber hinaus konnte der in der Literatur beschriebene Zusammenhang zwischen der Stimulation von Zellen über Integrin-vermittelte Signaltransduktionswege und der Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IL-6 mittels Korrelation nachgewiesen werden.
Translation of the abstract (English)
Rheumatoid arthritis is found in 0.5-1% of the world´s population. The disease occurs at any age with a climax in the fourth and fifth decade. Women are affected three times more often.
The intermittently occuring disease results in progressive joint deformation with corresponding cartilage and bone destruction.
Joint deformation is the result of the invasion of the inflammated synovia into the ...
Translation of the abstract (English)
Rheumatoid arthritis is found in 0.5-1% of the world´s population. The disease occurs at any age with a climax in the fourth and fifth decade. Women are affected three times more often. The intermittently occuring disease results in progressive joint deformation with corresponding cartilage and bone destruction. Joint deformation is the result of the invasion of the inflammated synovia into the articular cartilage and bone, based on close interactions of pathological phenomenons like synovial hyperplasia, chronic inflammation and pathological immune respone. Over the last years the pathological changes in the context of rheumatoid arthritis have been characterized in more detail, identifying the synovia with its cellular components (synovial fibroblasts) as the center of interest. A better understanding of the cell-cell as well as cell-matrix interactions is essential as these processes represent key factors for pathological changes in the joints. The present study aimed to examine the activation processes in vitro by investigating the influence of sex hormones (dihydrotestosteron, progesteron and 17beta-estradiol) on inflammation.
Changes in the expression pattern of various cell-surface integrins (alpha1, alpha3, alpha5, alphaV, alphaVbeta3 and beta1) after stimulation with dihydrotestosteron, progesteron and 17beta-estradiol were investigated by FACS. On the one hand these integrins mediate adhesion to the extracellular matrix, on the other hand they play a crucial role for migration, growth, differentiation and apoptosis. In addition the influence of hormonal manipulation on the key cytokine IL-6 was analyzed using ELISA. Thereafter a correlation of beta1-integrin expression and IL-6 production was performed.
This study demonstrates for the first time that sexual hormones (dihydrotestosteron, progesteron and 17beta-estradiol) affect integrin expression of synovial fibroblasts. These effects depend closely on the concentration used. Conclusions regarding a pro- or antiinflammatory effect can be drawn for each integrin, depending on the type of modulation. Furthermore the production of IL-6 (a key cytokine in rheumatoid arthritis) is affected by the above mentioned sexual hormones. In addition previous reports on the relationship between cell stimulation via integrin-mediated signal transduction and secretion of the proinflammatory cytokine IL-6 could be confirmed by correlation studies.
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