Untersuchungen der Inhibition der Zellproliferation von Her2 überexprimierenden Mammakarzinomzellen unter dem Einfluss tumortherapeutisch wirksamer Antikörper, Kinaseinhibitoren und Wachstumsfaktoren
Innerhalb des letzten Jahrzehntes wurden zahlreiche monoklonale Antikörper und small molecule Tyrosinkinaseinhibitoren als potente therapeutische Mittel zur Therapie des Her2/neu überexprimierenden Mammakarzinoms entwickelt. Zahlreiche Patientinnen sprechen jedoch nicht adäquat auf eine gezielte Anti-EGFR/Her2-Therapie an. Rezeptor- und im Gegenzug auch wachstumsstimulierende Effekte, die ...
Abstract (German)
Innerhalb des letzten Jahrzehntes wurden zahlreiche monoklonale Antikörper und small molecule Tyrosinkinaseinhibitoren als potente therapeutische Mittel zur Therapie des Her2/neu überexprimierenden Mammakarzinoms entwickelt. Zahlreiche Patientinnen sprechen jedoch nicht adäquat auf eine gezielte Anti-EGFR/Her2-Therapie an. Rezeptor- und im Gegenzug auch wachstumsstimulierende Effekte, die möglicherweise eine antiproliferative Zellbehandlung behindern können, sind nur wenig untersucht worden. BT474 und SK-BR-3 Brustkrebszelllinien wurden mit Trastuzumab, Pertuzumab und Lapatinib alleine in verschiedenen Kombinationen und Konzentrationen behandelt. Zudem wurde Epidermal growth factor (EGF) und Heregulin (HRG) hinzugegeben, um potentielle Wachstumsfaktor-vermittelte kompensatorische Effekte zu entdecken. Die Rezeptor- und intrazelluläre Signalgebung wurden als Ergebnis der Zellbehandlung analysiert. Wichtige Parameter waren dabei die Zellproliferation und Apoptose. BT474 und SK-BR-3 Zellen wurden effektiv durch Trastuzumab, nicht aber durch Pertuzumab in Ruhe getrieben. Gleichzeitige EGF- oder HRG-Administration konnte jedoch bei BT474 Zellen die Proliferationskapazität wieder herstellen. Im Gegensatz dazu konnte kein therapeutischer Antikörper eine tiefgreifende Inhibition im SK-BR-3 Zellzyklus bewirken. Lapatinib erwies sich als stärkster Zellzyklusinhibitor in beiden Zelllinien, obwohl seine Wirkung in Gegenwart von EGF und HRG entschieden gemindert wurde. Der kompensatorische Effekt von EGF auf den von Lapatinib induzierten Zellzyklusexit konnte von Pertuzumab, nicht aber von Trastuzumab reversiert werden. Offensichtilich beeinflusst eine multiple Anti-EGFR-Her/2-Therapie durch die Anwendung von Trastuzumab, Pertuzumab und Lapatinib die Rezeptorfunktion (Interaktion und Aktivierung) effektiver und erhöht schließlich deren antiproliferative Kapazität. Die von Anti-Her2-Substanzen vermittelte Wachstumsinhibition kann jedoch auch deutlich in Gegenwart von EGF, insbesondere durch HRG-Behandlung, unterbunden werden. Dies verdeutlicht, dass eine spezifische therapeutische Wachstumsfaktorsequestration die Potenz einer Anti-EGFR/Her2-Behandlung verstärken könnte.
Translation of the abstract (English)
Over the last decade, a number of monoclonal antibodies and small molecule inhibitors emerged as potent therapeutic agents in the treatment of Her2/neu overexpressing breast cancer. Numerous patients, however, do not adequately respond to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR)/Her2 receptor targeting. Receptor- and, in turn, growth-stimulating effects, which potentially hamper ...
Translation of the abstract (English)
Over the last decade, a number of monoclonal antibodies and small molecule inhibitors emerged as potent therapeutic agents in the treatment of Her2/neu overexpressing breast cancer. Numerous patients, however, do not adequately respond to anti-epidermal growth factor receptor (EGFR)/Her2 receptor targeting. Receptor- and, in turn, growth-stimulating effects, which potentially hamper antiproliferative cell treatment, have barely been investigated. BT474 and SK-BR-3 breast cancer cell lines were treated with Trastuzumab, Pertuzumab, and Lapatinib alone using different combinations and concentrations. Moreover, epidermal growth factor (EGF) or heregulin (HRG) was added to reveal potential growth factor-mediated compensatory effects. Receptor and intracellular signaling were analyzed as a function of cell treatment. Read-out parameters were cell proliferation and apoptosis. BT474 cells were efficiently driven into quiescence by Trastuzumab, but not by Pertuzumab treatment. Simultaneous EGF or HRG administration, however, restored the BT474 cell proliferation capacity. In contrast, neither therapeutic antibody treatment caused a profound inhibition of SK-BR-3 cell-cycle progress. Lapatinib turned out to be the most potent cell-cycle inhibitor in both cell lines even though its impact was significantly abrogated in the presence of EGF and HRG. The compensatory effect of EGF on Lapatinib-induced cell-cycle inhibition was reversed by Trastuzumab as well as by Pertuzumab treatment. Most importantly, HRG-caused compensation of Lapatinib-induced cell-cycle exit was reversed by Pertuzumab but not by Trastuzumab. Apparently, multiple anti-EGFR/Her2 targeting by using Trastuzumab, Pertuzumab, and Lapatinib more efficiently affects receptor function (interaction and activation) and consequently enhances their antiproliferative capacity. Growth inhibition by anticancer drugs targeted to Her/ErbB receptors, however, can be significantly undermined in the presence of EGF and in particular by HRG treatment, which suggests that specific therapeutic growth factor sequestration might further enhance anti-EGFR/Her2 targeting.
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