Untersuchung des inhibitorischen Effektes von GHRH-Antagonisten auf Hormonrezeptor-negative Mammakarzinomzelllinien in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Rapamycin in vitro

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Weber, Florian

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Date of publication of this fulltext: 10 Jan 2014 08:48

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	10 January 2014
Referee:	Prof. Dr. Gero Brockhoff and PD Dr. Hans-Martin Fritsche
Date of exam:	10 December 2013
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Schwerpunkt Frauenheilkunde)
Keywords:	breast cancer, GHRH, rapamycin, antagonist, inhibition, hormone, Brustkrebs, Mammakarzinom, Inhibition
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	29282

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Abstract (German)

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Ziel dieser Arbeit war es, die proliferationshemmende Wirkung verschiedener GHRH-Antagonisten und des mTOR-Inhibitors Rapamycin sowie eine mögliche synergistische oder gar potenzierende Wirkung des kombinierten Einsatzes beider Wirkstoffe auf Hormonrezeptor-negative Mammakarzinomzelllinien zu untersuchen. Da für triple-negative Mammakarzinome – also Karzinome ohne Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptor und außerdem ohne Überexpression von Her2/neu – bislang keine zielgerichteten Therapien als Alternative zur konventionellen systemischen Chemotherapie existieren, wurden auch solche Zelllinien identifiziert und auf ihr Ansprechen hin untersucht.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass Rapamycin eine sehr stark unterschiedlich ausgeprägte inhibitorische Wirkung bei verschiedenen Zelllinien aufweist. So konnte für die Hormonrezeptor-negative, Her2/neu-positive Mammakarzinomzelllinie SK-BR-3 und die triple-negative Zelllinie HCC1806 eine sowohl dosis- als auch zeitabhängige Wachstumshemmung durch Rapamycin nachgewiesen werden, während bei der triple-negativen Mammakarzinomzelllinie MDA-MB-231 ein antiproliferativer Effekt fehlte und es durch Rapamycin sogar über Feedbackmechanismen im Akt/mTOR-Signalweg zur erhöhten Zellproliferation kam.
Der GHRH-Antagonist MIA-606 zeigte in Vitalitätsassays für die GHRH-R-positiven Mammakarzinomzelllinien MDA-MB-231, SK-BR-3 und HCC1806 jeweils eine Hemmung des Zellwachstums bei einer Konzentration von 10 µM, die teilweise die Wachstumshemmung durch das Apoptose induzierende Camptothecin in der gleichen Konzentration sogar übertraf.
In statischen Zellzyklusmessungen ließen sich die Ergebnisse aus den Vitalitätsassays bestätigen und für die Zelllinie SK-BR-3 bei längerer Inkubationszeit auch ein synergistischer Effekt der beiden Wirkstoffe JMR-132 und Rapamycin festgestellt werden.
Die vorliegende Arbeit zeigt die Wirksamkeit von Rapamycin und verschiedener GHRH-Antagonisten auf mehrere Hormonrezeptor-negative und triple-negative Mammakarzinomzelllinien, sofern diese den GHRH-Rezeptor exprimieren und keine Resistenz gegen die eingesetzten Substanzen aufweisen. Bei längerer Wirkdauer findet sich außerdem ein schwacher synergistischer Effekt von GHRH-Antagonisten in der Kombination mit Rapamycin für einzelne Zelllinien.

Translation of the abstract (English)

The aim of this study was the investigation of the antiproliferative effect of several GHRH antagonists and the mTOR inhibitor Rapamycin, as well as a possible synergistic or even potentiating effect of the combined use of both substances upon hormone receptor-negative breast cancer cell lines. Because for triple negative breast cancer – i. e. carcinomas without expression of estrogen and progesterone receptor and additionally without overexpression of Her2/neu – there are currently no targeted therapies available as alternatives for conventional systemic chemotherapy, such cell lines were also identified and investigated in respect to their response.
The conducted studies showed a very variable inhibitory effect for Rapamycin upon different cell lines. For the hormone receptor-negative, Her2/neu-positive breast cancer cell line SK-BR-3 and the triple negative cell line HCC1806 a dose-dependent as well as time-dependent antiproliferative effect of Rapamycin could be shown, whereas the triple negative cell line MDA-MB-231 lacked such an antiproliferative effect and Rapamycin caused an increased cell proliferation via feedback mechanisms in the Akt/mTOR signaling pathway.
Cell viability assays with the GHRH antagonist MIA-606 showed an inhibition of cell growth for the GHRH-R-positive breast cancer cell lines MDA-MB-231, SK-BR-3 and HCC1806 at a concentration of 10 µM, which partly even exceeded the growth inhibition of apoptosis-inducting Camptothecin at the same concentration.
Static cell cycle measurements confirmed the results from the cell viability assays and for the cell line SK-BR-3 a synergistic effect of the two agents JMR-132 and Rapamycin for a longer incubation period could be discovered.
This study shows the inhibitory effect of Rapamycin and several GHRH antagonists upon a number of hormone receptor-negative and triple negative breast cancer cell lines, as long as they express the GHRH-receptor and show no resistance to the substances used. After a longer incubation period there is also a weak synergistic effect of GHRH antagonists in the combination with Rapamycin for some cell lines.

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