Norrin is a secreted protein that binds to the frizzled-4 receptor to activate the canonical Wnt/β catenin signaling pathway. Norrin is critical for normal vascular development in the retina. In addition, Norrin has neuroprotective properties.
The aim of the current thesis was to investigate if Norrin has neuroprotective effects on photoreceptor survival following light exposure, if this neuroprotective effect is independent of its angiogenic component and which molecular mechanisms mediate its neuroprotective properties.
To this end, transgenic mice were generated with a cell specific overexpression of Norrin in the retinal pigment epithelium (RPE). The overexpression led to a secretion of Norrin into the retina and subsequently the activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway. The transgenic animals did not show obvious alterations in phenotype and retinal function. However, transgenic animals showed less photoreceptor vulnerability after light induced photoreceptor apoptosis. The neuroprotective effect of Norrin is most likely mediated through the Wnt/β-catenin signaling pathway, since intravitreal injections of the Wnt/β-catenin signaling inhibitor, Dickkopf1 (Dkk1) did reduce the neuroprotective effect significantly. Our data further indicate that endothelin2, which is expressed to a higher amount in transgenic animals, is involved in these neuroprotective effects, too. Intravitreal injections of an inhibitor for endothelin signaling (BQ788) did reduce the neuroprotective effect in the transgenic animals as well. Most likely, Wnt/β-catenin and endothelin2 influence the synthesis of brain derived neurotrophic factor (BDNF), whose mRNA expression was significantly reduced after intravitreal injections using both inhibitors either Dkk1 (Wnt/β-catenin pathway) or BQ788 (Endothelin signaling). Furthermore, transgenic animals showed an activation of the Akt pathway (pAkt), a signaling pathway that is activated through BDNF.
In conclusion, constitutive elevated Norrin levels in the retina protect photoreceptors from light damage, an effect that involves Wnt/β catenin/EDN2-signaling and results in higher amounts of BDNF and pAkt in light damaged retinae, which might mediate the observed neuroprotective effects.

Norrin ist ein sezerniertes Signalprotein, das über eine Bindung an den Frizzled-4 Rezeptor den kanonischen Wnt/β-catenin Signalweg aktiviert. Während der Entwicklung ist Norrin essentiell für die Ausbildung eines intraretinalen Kapillargebiets in der Netzhaut. Weiterhin gibt es Hinweise für eine direkte neuroprotektive Wirkung von Norrin.
Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, zu untersuchen, ob Norrin Photorezeptoren vor einem experimentellen Schaden schützen kann, ob diese neuroprotektive Wirkung unabhängig von seiner angiogenen Wirkung ist und welche molekularen Mechanismen daran beteiligt sind.
Dazu wurden transgene Mäuse generiert mit einer Zell-spezifischen Überexpression von Norrin im retinalen Pigmentepithel. Diese Überexpression führte zu einer Sekretion von Norrin in die Netzhaut und zu einer Aktivierung des kanonischen Wnt/β-catenin Signalwegs. Bei den trangenen Tieren fanden sich keine offensichtlichen Veränderungen in Struktur und Funktion der Netzhaut. Nach einem experimentellen Lichtschaden der Photorezeptoren zeigte sich bei den transgenen Tieren ein deutlicher Schutz der Photorezeptoren vor einem apoptotischen Zelltod nach Lichtschaden. Diese neuroprotektive Wirkung von Norrin wird wahrscheinlich durch den Wnt/β-catenin Signalweg vermittelt, da eine intravitreale Injektion mit dem Inhibitor des Wnt/β-catenin Signalwegs, Dickkopf1 (Dkk1), den protektiven Effekt von Norrin aufhob. Weiterhin deuten unsere Daten darauf hin, dass auch Endothelin2, welches in der Netzhaut transgener Tiere in größeren Mengen nachweisbar war, an der neuroprotektiven Funktion von Norrin beteiligt ist. Die intravitreale Injektion des Endothelin2-Inhibitors BQ788 führte ebenfalls zu einer Aufhebung des neuroprotektiven Effektes von Norrin. Vermutlich wirkt Wnt/β-catenin und Endothelin2 auf die Synthese von brain derived neurotrophic factor (BDNF), dessen mRNA Expression nach Gabe von Dkk1 oder BQ788 signifikant reduziert war. Weiterhin zeigten transgene Tiere eine Aktivierung des Akt Signalwegs (pAkt), der über brain derived neurotrophic factor aktiviert wird.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass ein konstitutiv erhöhter Norrinspiegel in der Netzhaut Photorezeptoren vor einem Schaden schützt. An diesem neuroprotektiven Effekt sind der Wnt/β catenin/Endothelin2- Signalweg beteiligt, welche eine Erhöhung von BDNF bedingen und zu einer Aktivierung des Akt Signalwegs (pAkt) führt.