Basophile Granulozyten als Regulatoren der CD4+ T-Zellfunktion

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	26 February 2015
Referee:	Prof. Dr. Matthias Mack
Date of exam:	18 February 2014
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Keywords:	Basophils, Basophile Granulozyten, GvHD, Graft-versus-host-disease, Spender-Wirt-Reaktion, MLR, CD4, T-Zellen, T cells, syngeneic T cell proliferation, Zytokine, cytokines, Interleukin 4, Interleukin 6, IL-4, IL-6, T cell proliferation, T-zellproliferation
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	29566

Abstract (German)

Basophile Granulozyten wurden zunächst als reine Effektorzellpopulation charakterisiert; in dieser Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass Basophile Granulozyten in vitro in der Lage sind, sowohl die syngene, als auch die Allogen-induzierte Proliferation von CD4+ T-Zellen zu unterdrücken. Basophile Granulozyten inhibieren die T-Zellproliferation unabhängig von Antigenpräsentation über MHC ...

Abstract (German)

Basophile Granulozyten wurden zunächst als reine Effektorzellpopulation charakterisiert; in dieser
Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass Basophile Granulozyten in vitro in der Lage sind, sowohl die syngene, als auch die Allogen-induzierte Proliferation von CD4+ T-Zellen zu unterdrücken. Basophile Granulozyten inhibieren die T-Zellproliferation unabhängig von Antigenpräsentation über MHC Klasse II Moleküle und unabhängig von Fas-Rezeptor vermittelter Apoptose. Apoptose-Assays bestätigten, dass es sich um echte Proliferationsinhibition, nicht um Apoptoseinduktion durch Basophile Granulozyten handelt. Überraschenderweise war der Unterdrückungsmechanismus abhängig von den durch Basophile Granulozyten produzierten löslichen Faktoren Interleukin (IL) 4 und IL-6. Weder für IL-6 noch für IL-4 ist eine anti-proliferative Wirkung beschrieben. Vermutlich wird die Inhibition der CD4+ T-Zellteilung nicht direkt durch diese Zytokine vermittelt, sondern über einen noch zu identifizierenden Zelltyp, der von diesen Zytokinen stimuliert wird und die CD4+ T-Zellen an ihrer Teilung hindert. Unabhängig davon, ob Basophile Granulozyten aus C57Bl/6 oder Balb/c Mäusen isoliert wurden,
unterdrückten sie die Proliferation von CD4+ T-Zellen. Ebenso zeigte es sich, dass Basophile Granulozyten die Konzentration von IL-2, in mixed lymphocyte reactions (gemischte Lymphozyten-Reaktion) senkten; dies stellt einen weiteren möglichen Mechanismus für die T-Zellunterdrückung dar, da IL-2 ein wichtiges T-Zellaktivierungs- und Proliferationszytokin ist. Neben der Proliferationsunterdrückung der T-Zellen verursachten Basophile Granulozyten eine Verschiebung des T-Zellphänotyps in vitro von TH1 hin zu TH2. Bei in vivo GvHD Versuchen führte die Depletion Basophiler Granulozyten, vor der GvHDInduktion, zu einem erhöhten GvHD-Score, einem verstärkten Gewichtsverlust sowie einem reduziertem Überleben der Versuchstiere. Darüber hinaus führte die Depletion Basophiler Granulozyten zu einer signifikant erhöhten Zahl von CD45+-Zellen sowie CD4+ T-Zellen in mesenterialen Lymphknoten der Versuchstiere, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Nicht depletierte Tiere zeigten eine erhöhte Menge IFN-gamma positiver T-Zellen in ihren Lymphknoten. Eine Verschiebung des T-Zellphänotyps von TH1-Zellen hin zu TH2-Zellen konnte man in vivo nicht beobachten. Die Depletion Basophiler Granulozyten nach Einleitung der GvHD hatte keinen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung. Diese Daten zeigen, dass Basophile Granulozyten sowohl die syngene, als auch die allogene T-Zellproliferation inhibieren können. Diese Eigenschaft könnte sie zu einem interessanten Therapeutikum in der Präventionstherapie einer GvHD machen. Basophile Granulozyten wurden in der Literatur noch nicht als T-Zell-inhibitorisch beschrieben, ebenso ist ein IL-4 und IL-6 abhängiger T-Zellinhibitionsmechanismus bislang unbekannt.

Translation of the abstract (English)

In this study, we demonstrate that murine basophils are able to inhibit syngeneic and allogeneic proliferation of CD4+ T cells. This effect is independent of Fas and MHC II contact, but dependent on the soluble factors interleukin (IL)-4 and IL-6. In accordance to this, neutralization of IL-4 re-established the T cell proliferation mediated by basophils. Thus we are describing a new function of ...

Translation of the abstract (English)

In this study, we demonstrate that murine basophils are able to inhibit syngeneic and allogeneic proliferation of CD4+ T cells. This effect is independent of Fas and MHC II contact, but dependent on the soluble factors interleukin (IL)-4 and IL-6. In accordance to this, neutralization of IL-4 re-established the T cell proliferation mediated by basophils. Thus we are describing a new function of basophils in vitro and an unknown property of the cytokines IL-4 and IL-6. In addition to this basophils have a beneficial effect on the outcome of an in vivo model of acute Graft-versus-Host-Disease (GvHD). Depletion of basophils, using the antibody MAR-1, before GvHD induction increased mortality, enhanced weight loss and increased the GvHD score, in the basophil depleted group.

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