Synthesis of diarylethenes by cycloaddition & GABA-amides and photoswitchable GABAA-receptor ligands

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-299467
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.29946

Raster, Peter

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Date of publication of this fulltext: 27 Feb 2015 16:50

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	27 February 2015
Referee:	Prof. Dr. Burkhard König
Date of exam:	21 February 2014
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König
Keywords:	diarylethenes, GABA amides, cycloaddition
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	29946

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Abstract (English)

Abstract (English)

Chapter 1 describes the synthesis of symmetric and unsymmetric diarylcyclobutenes in a cobalt-catalyzed [2+2] cycloaddition reaction. Therefore, the appropriate diarylalkyne precursors were reacted with cyclopentene or a norbornene derivative. The reaction proceeds under mild reaction conditions at room temperature and the target compounds could be obtained in 20-70 % yield. The synthesized diarylcyclobutenes are reversibly photoswitchable and show different thermal stability towards reisomerization with half-lives ranging from 9 – 300 h.

Chapter 2 deals with the synthesis of photoswitchable diarylcyclohexenes in a cobalt catalyzed Diels-Alder cycloadditon reaction. Therefore different diarylacetylenes were reacted with boroprene and a dihydroaromatic intermediate with an allylboronic ester subunit was generated and then reacted in sito with different aldehydes and photochromic diarycyclohexenes were obtained. The synthesis allows the simple introduction of functional
groups at the backbone of the photoswitch without affecting the chromophore. An application of the functionalized diarylethenes is the immobilization of the chromophore on cellulose and silica gel.

Chapter 3 describes the synthesis and purification of new and literature reported GABAamides and the determination of their effect with patch-clamp recording on GABAA-receptors which were expressed in CHO-cells. In order to exclude contaminations of GABA which could falsify test results, an improved purification method and sensitive HPLC-MS analysis was developed. We could not confirm the literature reported results, but the new GABA-amides showed moderate activation of the GABAA-receptor and we were able to predict a clear structure activity relationship.

Chapter 4 describes the synthesis of photoswitchable ligands with potential effect on the activation of the GABAA-receptor. Therefore, in a first approach, a series of benzodiazepine derivatives substituted with a diarylethene photoswitch were synthesized and their effect on GABAA- receptor activation was determined by two independent research groups with patch clamp recording. Two of the compounds out of the first series showed moderate amplification of GABA induced current, but the exact activity could not be determined because of the insufficient solubility of the compounds in aqueous solution. UV-irradiation experiments gave no clear results and were not reproducible. Therefore, a better water soluble benzodiazepine derivative was synthesized and the effect of GABAA-receptor activation was determined. The test results were inconsistent and until now, no definite scientific conclusion can be drawn.

Translation of the abstract (German)

Kapitel 1 beschreibt die Synthese von symmetrischen und unsymmetrischen Diarylcyclobutenen in einer Kobalt-katalysierten [2+2] Cycloadditionsreaktion. Dazu wurden die entsprechenden Diarylalkinvorstufen mit Cyclopenten oder einem Norbornenderivat umgesetzt. Die Reaktion läuft unter milden Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur ab und die gewünschten Produkte konnten in 20-70 % Ausbeute isoliert werden. Die erhaltenen Diarylcyclobutene sind reversibel photoschaltbar und die geschlossenen Isomere zeigten Halbwertszeiten von 9 – 300 h.

Kapitel 2 behandelt die Synthese von photoschaltbaren Diarylcyclohexenen in einer Kobalt-katalysierten Diels-Alder Cycloadditionsreaktion. Dazu wurden verschiedene Diaryl¬acetylene mit Boropren umgesetzt und eine dihydroaromatische Zwischenstufe mit einer Allylboronsäuregruppe generiert. Diese Zwischenstufe wurde dann in situ mit verschiedenen Aldehyden umgesetzt und photochrome Diarylcyclohexene erhalten. Die Synthesemethode ermöglicht die einfache Einführung von funktionellen Gruppen am Rückgrat des Photoschalters ohne den Chromophor zu beeinflussen. Eine Anwendung für die funktionalisierten Diarylethene wird durch die Immobilisierung der Farbstoffe auf Cellulose und Silikagel gezeigt.

Kapitel 3 beschreibt die Synthese, Reinigung und biologische Testung von neuen und zuvor literaturbekannten GABA-Amiden und die Bestimmung des Effekts auf die Aktivierung von GABAA-Rezeptoren durch Patchclamp-Messungen in CHO-Zellen exprimierten GABAA-Rezeptoren. Um Verfälschungen der Messungen durch GABA-Verunreinigung, die in der Synthese entstehen können, ausschließen zu können, wurde eine verbesserte Reinigungsmethode und HPLC-MS Bestimmungsmethode entwickelt. Wir konnten die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse nicht bestätigen, aber die neu synthetisierten GABA-Amide zeigten moderate Aktivierung des GABAA-Rezeptors und es war uns möglich eine eindeutige Struktur-Wirkungsbeziehung abzuleiten.

Kapitel 4 behandelt die Synthese von photoschaltbaren Liganden mit potentiellem Effekt auf die Aktivierung des GABAA-Kanals. Dazu wurden in einer ersten Testreihe drei mit einem Diarylethenphotoschalter substituierte Benzodiazepinderivate synthetisiert und deren Effekt auf die Aktivierung des GABAA-Kanals von zwei unabhängigen Forschungsgruppen durch Patch-Clamp Messungen an GABAA-Rezeptoren untersucht. Zwei der synthetisierten Benzodiazepinderivate aus der ersten Serie zeigten moderate Verstärkung der durch GABA verursachten Signale, die genaue Aktivität konnte jedoch nicht bestimmt werden, da die Substanzen eine zu geringe Wasserlöslichkeit hatten. Durchgeführte Bestrahlungsexperimente mit UV-Licht gaben auch kein eindeutiges Ergebnis und waren nicht reproduzierbar. Deshalb wurde ein besser wasserlösliches Benzodiazepin-Derivat synthetisiert und der Effekt auf den GABAA-Rezeptor bestimmt. Die Meßergebnisse waren jedoch widersprüchlich und bis zum jetzigen Zeitpunkt kann keine eindeutige wissenschaftliche Aussage gemacht werden.

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