Untersuchung der Promotormethylierung von RASAL1 und PRKACB und deren Korrelation mit histo- und molekularpathologischen Parametern

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	3 July 2015
Referee:	Prof. Dr. Wolfgang Dietmaier
Date of exam:	19 May 2014
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Pathologie
Keywords:	RASAL1, PRKACB, Promotormethylierung
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	30041

Abstract (German)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die potentielle Eignung der molekularen Marker PRKACB und RASAL1 als prognostische bzw. prädiktive Marker bei kolorektalen Karzinomen untersucht. Es wurden retrospektiv klinische Daten gesammelt, um den Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und epigenetischen Veränderungen der genannten Marker zu prüfen. Die Analyse der Promotormethylierung von PRKACB ...

Abstract (German)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die potentielle Eignung der molekularen Marker PRKACB und RASAL1 als prognostische bzw. prädiktive Marker bei kolorektalen Karzinomen untersucht. Es wurden retrospektiv klinische Daten gesammelt, um den Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und epigenetischen Veränderungen der genannten Marker zu prüfen. Die Analyse der Promotormethylierung von PRKACB und RASAL1 erfolgte mittels methylierungsspezifischer PCR in 156 bzw. 207 kolorektalen Tumoren. Zudem wurde der CIMP-Status anhand der Promotormethylierung von fünf Parametern (SOCS1, RUNX3, p16, IGF2 und NEUROG1) bestimmt.
Die Promotorhypermethylierung von PRKACB korreliert signifikant mit CIMP. Nicht methylierte Fälle zeigen ein signifikant längeres Gesamtüberleben, wenn sie adjuvant mit 5-FU behandelt wurden, wohingegen methylierte Fälle diesbezüglich nur einen Trend aufweisen.
RASAL1 wird als alternativer Aktivator des RAS-RAF-MAP-Kinase-Pathways diskutiert. In dieser Arbeit wurde die Promotormethylierung von RASAL1 erstmals an einem repräsentativen Kollektiv kolorektaler Tumoren untersucht. 6 von 207 Tumoren zeigten eine Hypermethylierung der Promotorregion. Interessanterweise schließen sich im untersuchten Kollektiv die Hypermethylierung des RASAL1-Promotors und eine Mutation von K-RAS gegenseitig aus. Dieser Zusammenhang ist statistisch signifikant. Darüberhinaus wiesen alle RASAL1-methylierten Fälle eine erniedrigte RASAL1-Expression auf mRNA-Ebene im Tumorgewebe, verglichen mit dem Normalgewebe, auf. Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang mit CIMP. Weitere Studien sind notwendig, um die potentielle Rolle von RASAL1 als prädiktiver Marker für Anti-EGFR-gerichtete Therapie zu prüfen.

Translation of the abstract (English)

The aim of this study was to investigate the role of the genes PRKACB and RASAL1 as potential prognostic or predictive markers in colorectal carcinoma. Clinical data was collected retrospectively to test the relation of overall survival and epigenetic changes of these markers. Promotor methylation of PRKACB and RASAL1 was analyzed by methylation specific PCR in 156 respectively 207 colorectal ...

Translation of the abstract (English)

The aim of this study was to investigate the role of the genes PRKACB and RASAL1 as potential prognostic or predictive markers in colorectal carcinoma. Clinical data was collected retrospectively to test the relation of overall survival and epigenetic changes of these markers. Promotor methylation of PRKACB and RASAL1 was analyzed by methylation specific PCR in 156 respectively 207 colorectal cancer samples. Furthermore, the CIMP status was determined by examining the promotor methylation of five markers (SOCS1, RUNX3, p16, IGF2 and NEUROG1).
Promotor hypermethylation of PRKACB correlates significantly with CIMP. Not methylated cases showed a significant longer overall survival if they had been treated with 5-FU after surgery, whereas the methylated cases did not show a significant association.
RASAL1 is discussed as an alternative activator of RAS-RAF-MAP-Kinase pathway. In this study, the methylation of the RASAL1 promotor was analyzed in a representative collective of colorectal cancer patients for the first time. 6 of 207 cancer samples showed a hypermethylation of the promotor region. Interestingly, hypermethylation of the RASAL1 promotor and mutation of K-RAS were mutually exclusive. This correlation is statistically significant. What is more, all RASAL1 hypermethylated cases showed a reduced mRNA expression of RASAL1 in cancer tissue compared to normal tissue. There was no significant correlation with CIMP. Further studies are necessary to investigate the potential role of RASAL1 hypermethylation as predictive marker for anti-EGFR targeted therapy.

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