Etablierung eines Melanom Tissue Microarrays: Biomarker in Korrelation mit klinischen Verlaufsdaten

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Gantner, Susanne

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Date of publication of this fulltext: 07 Oct 2014 12:12

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	7 October 2014
Referee:	Prof. Dr. Christian Hafner
Date of exam:	24 September 2014
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Dermatologie und Venerologie
Keywords:	Tissue Microarray, Melanom, MTAP, STAT1
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	30823

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Abstract (German)

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Die Inzidenz maligner Melanome hat in den letzten Jahren stark zugenommen. Neben der chirurgischen Exzision sind derzeit einzelne erfolgversprechende Behandlungskonzepte des metastasierten malignen Melanoms bekannt. In der adjuvanten Behandlung ist zur Zeit lediglich Interferon alpha zugelassen. Jedoch ist das Ansprechen dieser Therapie sehr begrenzt (Herz, 2005). Neue prognostische und prädiktive Marker, um das Metastasierungsrisiko und das Ansprechen auf eine Interferon alpha Therapie vorherzusagen, wären wünschenswert.
Die Melanom Biomarker Initiative Regensburg – Hamburg – Zürich hat sich zum Ziel gesetzt, einen oder eine Kombination aus Biomarkern mithilfe der Tissue Microarray Technik zu finden, um die Progression der Erkrankung und das Ansprechen auf eine Therapie abschätzen zu können. Somit soll eine individualisierte Risikoabschätzung und Therapie maligner Melanome ermöglicht werden.
Hierfür wurden aus einem Patientenkollektiv von 968 Patienten diejenigen herausgefiltert, bei denen sowohl histologisches Material des Primärtumors als auch Verlaufsdaten des Patienten vorhanden waren. Letztlich konnte aus dem Material von 368 Patienten ein Tissue Microarray erstellt werden. Zusätzlich wurde ein zweiter Tissue Microarray mit 62 Nävuszellnävi und 39 Melanommetastasen zur Kontrolle angefertigt.
Der Tissue Microarray wurde mit Antikörpern gegen Transkriptionsfaktoren, Apoptoseinhibitoren, Proto-Onkogene, Zell-Zykluskontrollproteine, proangiogenetische Proteine und DNA-Reparaturproteine gefärbt. Im Rahmen dieser Doktorarbeit erfolgte die Datenacquise, Erstellung und pilotprojektartige Auswertung des Tissue Microarrays bzgl. MTAP und STAT1. Viele weitere Analysen sind aufbauend auf dieser Arbeit in Gang gekommen.
In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die MTAP Expression sowohl von prognostischer als auch von prädiktiver Relevanz ist. So war eine Expression von MTAP mit einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben und rezidivfreien Überleben korreliert. Zusätzlich wurde deutlich, dass Patienten mit MTAP positiven Primärtumoren unter einer Interferontherapie eine bessere Prognose haben als Patienten mit MTAP negativen Tumoren, da das rezidivfreie Überleben verlängert wird (Meyer et al., 2009).
Weitere Erkenntnisse aus der mehrdimensionalen Melanom Biomarker Initiative Regensburg – Hamburg - Zürich konnten zusätzliche Möglichkeiten der Risikostratifizierung und Therapieoptimierung von Melanompatienten aufzeigen. Die Ergebnisse könnten einen Beitrag leisten zu einer individualisierten Therapie anhand des molekularen Risikoprofils.

Translation of the abstract (English)

The incidence of malignant melanoma has increased dramatically in recent years. In addition to surgical excision there are currently single promising treatment concepts of metastatic malignant melanoma known. In the adjuvant treatment currently only a therapy with interferon is permitted. However, the response of this therapy is very limited (Heart, 2005). New prognostic and predictive markers to predict the risk of metastases and the response to interferon therapy would be desirable.
The melanoma biomarker initiative Regensburg - Hamburg - Zurich has set itself the goal to find one or a combination of biomarkers using tissue microarray technology in order to assess the progression of the disease and the response to therapy. Thus, to an individualized risk assessment and therapy of malignant melanomas are possible.
For this purpose, from a patient cohort of 968 patients were to filtered out those, in which both histological material of the primary tumor as well as historical data of the patients were available. Ultimately, the material of 368 patients could created a tissue microarray. A second tissue microarray was prepared with 62 melanocytic nevi and 39 melanoma metastases for control.
Tissue microarray was stained with antibodies directed against transcription factors, apoptosis inhibitors, proto-oncogenes, cell cycle control proteins, proangiogenetic proteins and DNA repair proteins. In this thesis, the data collection, compilation and analysis of tissue microarrays was carried out for MTAP und STAT1. Many other analyzes are based on this work came in transition.
In this study it was shown that the expression of MTAP is both prognostic and predictive relevance. So an expression of MTAP was correlated with a significantly prolonged overall survival and recurrence-free survival. In addition, it became clear that patients with MTAP positive primary tumors and interferon therapy have a better prognosis than patients with MTAP negative tumors as recurrence-free survival is prolonged (Meyer et al., 2009).
Other findings from the multi-dimensional melanoma biomarker initiative Regensburg - Hamburg - Zurich were able to show additional opportunities for risk stratification and optimization of therapy of melanoma patients. The results could contribute to individualized therapy based on the molecular risk profile.

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