| License: Publishing license for publications including print on demand (6MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-308939
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.30893
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 1 October 2015 |
| Referee: | Prof. Dr. Christa Büchler |
| Date of exam: | 1 October 2014 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Keywords: | alpha-Syntrophin, SNTA, Fettgewebe, Adipozyten, Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, non-alcoholic fatty liver disease, adipose tissue, adipocytes, SNTA, alpha-syntrophin |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 30893 |
Abstract (German)
Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Rolle von alpha Syntrophin (SNTA) für die Funktionalität von Adipozyten und in der Adipositas untersucht werden. Aus der Literatur ist bekannt, dass SNTA ein Bestandteil des Dystrophin Komplexes im Skelettmuskel ist und bisher publizierte Daten beschäftigen sich fast ausschließlich mit dieser Thematik. In unserer Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass SNTA auch im ...
Abstract (German)
Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Rolle von alpha Syntrophin (SNTA) für die Funktionalität von Adipozyten und in der Adipositas untersucht werden. Aus der Literatur ist bekannt, dass SNTA ein Bestandteil des Dystrophin Komplexes im Skelettmuskel ist und bisher publizierte Daten beschäftigen sich fast ausschließlich mit dieser Thematik. In unserer Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass SNTA auch im Fettgewebe und in der Adipozytenzelllinie 3T3-L1 exprimiert wird. Die in vitro Untersuchungen an der 3T3-L1 Zelllinie, die über einen Zeitraum von neun Tagen von Präadipozyten zu reifen Adipozyten differenziert wird, ergeben, dass SNTA eine entscheidende Rolle für die Lipidspeicherung in den reifen Adipozyten hat. und die Proliferation der Präadipozyten reguliert. Der knock-down von SNTA in den Präadipozyten bewirkt eine erhöhte Proliferation der Fibroblasten. Eine niedrige Expression von SNTA während der Adipogenese verhindert die Ausbildung grosser Lipidtropfen, so dass die Triglyzeride nur in kleinen Lipidvakuolen gespeichert werden. Es ist weder der Differenzierungsgrad, die Insulinsignaltransduktion noch die Lipolyse im Vergleich zu den Kontroll-behandelten Zellen verändert. Des Weiteren ist die Expression von SCD1 nach dem knock-down von SNTA erniedrigt. Da die SCD1 im endoplasmatischen Retikulum und SNTA im Zytoplasma lokalisiert ist kann dies nicht durch eine direkte Proteininteraktion erklärt werden.
SNTA knock-out Mäuse lagern weniger Lipide in den subkutanen und perirenalen Fettdepots nach Fütterung einer Hochfettdiät ein und sind vor einer nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) geschützt. Die metabolische Charakterisierung der SNTA knock-out Mäuse ergibt keine wesentlichen Unterschiede in der Zusammensetzung des Serumlipidoms oder in der Entzündungsreaktion. SNTA knock-out Mäuse sind nicht vor einer Adipositas abhängigen Hyperglykämie geschützt. Allerdings wird – anders als in den Wildtyp Tieren - der Glukosespiegel nicht durch eine vermehrte Synthese von Proinsulin in den pankreatischen beta Zellen konstant gehalten.
Weiterhin konnte gezeigt werden, dass SNTA eine wichtige Rolle für die Morphologie und die Expansion des Fettgewebes spielt. Nach einer Diät induzierten Adipositas expandieren die Fettdepots der SNTA knock-out Mäuse hauptsächlich über Hyperplasie und nicht, wie man erwarten würde, über Hypertrophie. Dementsprechend finden sich mehr und kleinere Zellen in den verschiedenen Fettdepots. Die ob/ob Mäusen stellen ein genetisches Adipositasmodell dar, da diese Mäuse Leptin defizient sind, weswegen sie kein Sättigungsgefühl entwickeln und somit rasch an Gewicht zunehmen. Man weiß von diesen Mäusen auch, dass sie hypertrophe Adipozyten ausbilden. In den hypertrophen Adipozyten des subkutanen Fettgewebes ist die Expression von SNTA sowohl auf Protein- als auch auf mRNA-Ebene signifikant erhöht. Wie schon in den in vitro Versuchen gezeigt ist auch im Fettgewebe und in der Leber der SNTA knock-out Mäuse die Expression von SCD1 verändert. Welche Mechanismen daran beteiligt sind, ist noch unklar, da eine direkte Interaktion ausgeschlossen werden kann und verschiedene in der Literatur beschriebene SCD1 knock-out Tiermodelle diskrepante Ergebnisse liefern.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass eine SNTA Defizienz mit einer verminderten Fettmasse, kleineren Adipozyten und einer vornehmlich hyperplastischen Expansion des Fettgewebes in der Adipositas einhergeht. Dies scheint ein direkter Effekt in den Adipozyten zu sein. Diese Tiere bilden weder eine hepatische Steatose noch eine Hyperinsulinemie aus, was sich wahrscheinlich durch die verbesserte Funktion des Fettgewebes erklären lässt.
Translation of the abstract (English)
In the context of this PhD thesis the role of alpha-Syntrophin (SNTA) for the functionality of adipocytes and its role in adiposity should be analyzed. It is known from literature that SNTA is part of the dystrophin complex in skeletal muscle and published data are mainly focused on this topic. Our group has shown that SNTA is expressed in adipose tissue as well as in the adipocyte cell line ...
Translation of the abstract (English)
In the context of this PhD thesis the role of alpha-Syntrophin (SNTA) for the functionality of adipocytes and its role in adiposity should be analyzed. It is known from literature that SNTA is part of the dystrophin complex in skeletal muscle and published data are mainly focused on this topic. Our group has shown that SNTA is expressed in adipose tissue as well as in the adipocyte cell line 3T3-L1. The in-vitro studies in the cell line 3T3-L1, which could be differentiated from preadipocytes to mature adipocytes in nine days, show that SNTA is important for lipid storage in mature adipocytes and for the regulation of proliferation of preadipocytes. Knock-down of SNTA in preadipocytes causes an increased proliferation in fibroblasts. A decreased expression of SNTA during adipogenesis prevents the formation of large lipid droplets, so triglycerides are stored in small lipid vacuoles. In comparison to the cells treated with control siRNA there is neither a change in the state of differentiation nor in insulin signaling nor in lipolysis. Furthermore is the expression of SCD1 after SNTA knock-down diminished. Because of the localization of SCD1 in the endoplasmic reticulum and of SNTA in the cytoplasm the decreased expression of SCD1 cannot be explained direct protein interaction.
SNTA knock-out mice store less lipids in subcutaneous and perirenal adipose tissue after feeding a high fat diet and are protected from a nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). The metabolic characterization of SNTA knock-out mice yields no fundamental difference in serum lipid composition or in immune response. Moreover, SNTA knock-out mice are not protected from hyperglycemia. However – contrary to wild type mice - glucose level is not kept on a constant level by increased synthesis of proinsulin in pancreatic beta cells.
Anymore it is shown that SNTA plays an important role for morphology and expansion of adipose tissue. After a diet induced obesity the adipose tissue of the SNTA knock-out mice expands primarily via hyperplasia and not as expected via hypertrophy. According to this there are more and smaller cells in the different adipose tissues. The ob/ob mice represent a genetic model for adiposity; given that these mice have a leptin deficiency they have no feeling of satiety and gain rapidly bodyweight. It is also known that these mice develop hypertrophic adipocytes. The protein and the mRNA expression of SNTA is significantly increased in the hypertrophic adipocytes of the subcutaneous adipose tissue. Like in-vitro already shown SCD1 expression in altered in adipose and in liver of SNTA knock-out mice. Which mechanism takes part in this remains unclear, because a direct interaction can be excluded and different SCD1 knock-out animal models described in literature provide discrepant results.
In summary, this work shows that SNTA deficiency is associated with a diminished fat mass, smaller adipocytes and a mainly hyperplastic expansion of adipose tissue in adiposity. This seems to be a direct effect in adipocytes. These animals develop neither a hepatic steatosis nor a hyperinsulinemia, what can be explained by an improved functionality of adipose tissue.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 00:41
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