| License: Publishing license for publications excluding print on demand (4MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-309464
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.30946
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 2 December 2015 |
| Referee: | Prof. Dr. Armin Kurtz and Prof. Dr. Bernhard Banas and Prof. Dr. Dr Hans-Robert Kalbitzer |
| Date of exam: | 24 October 2014 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz |
| Keywords: | CCR7, CCL21,Chemokine, Mesangium, Glomerulogensis, Glomerulus, Niere, Physiologie, Morphologie, Funktion, Maus |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 30946 |
Abstract (German)
Die Nephrone als funktionelle Einheiten der Niere setzen sich aus mehreren Kompartimenten zusammen, die ihrerseits aus verschiedenen zum Teil hochspezialisierten Zellen bestehen. Die Weichen für die fehlerfreie Funktionalität dieser Zellen werden bereits in der Entwicklung gestellt. Neben Differenzierungsprozessen entscheidet dabei auch die Fähigkeit zu Migration, Adhäsion und Apoptose über die ...
Abstract (German)
Die Nephrone als funktionelle Einheiten der Niere setzen sich aus mehreren Kompartimenten zusammen, die ihrerseits aus verschiedenen zum Teil hochspezialisierten Zellen bestehen. Die Weichen für die fehlerfreie Funktionalität dieser Zellen werden bereits in der Entwicklung gestellt. Neben Differenzierungsprozessen entscheidet dabei auch die Fähigkeit zu Migration, Adhäsion und Apoptose über die spätere Physiologie. Während der Migrations- und Adhäsionsfördernde Effekt von Chemokinen und ihren Rezeptoren bei Immunzellen seit längerem bekannt ist, steht die Forschung zur Bedeutung dieser Moleküle in (Entwicklungs-) physiologischen Prozessen und außerhalb eines immunologischen bzw. pathologischen Kontextes noch am Anfang.
Mit dem Chemokinligand /Rezeptorpaar CCL21/CCR7 konnte in früheren Studien erstmals ein CC-Chemokin mit seinem Rezeptor identifiziert werden, dessen Zusammenspiel in vitro die Migrations- und Adhäsionseffizienz von Mesangialzellen steigert. Außerdem bewirkt die Rezeptoraktivierung über CCL21 eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber induzierter Apoptose.
In dieser Arbeit konnte erstmal im Mausmodell der in vivo-Beweis erbracht werden, dass CCL21 und CCR7 renal bereits von frühester Entwicklung an exprimiert werden. Während sich die mesangiale CCR7-Expression mit zunehmendem Alter als schwach und eher diffus präsentiert, lokalisiert der Chemokinligand konstitutiv auf Podozyten. Somit konnte mit den Podozyten erstmals ein epithelialer CCL21-Expressionsort identifiziert werden, der nicht der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase dient. Stattdessen profitieren Mesangialzellen – und das von frühester Nephrogenese an – von der CCL21-vermittelten Rezeptoraktivierung. Bereits die Migration mesangialer Vorläuferzellen in das sich entwickelnde Glomerulum erfolgt effizienter in wildtyp (WT) Mäusen als in CCR7-defizienten (CCR7-/-) Tieren. Der entwicklungsphysiologisch nächste Schritt, die Aufspaltung der ersten Kapillarschlinge zum glomerulären Schlingenkonvolut durch die Mesangialzellen, erfolgt durch das Fehlen des Chemokinrezeptors verzögert. In Folge dessen verfügen CCR7-/- -Mäuse im Alter von fünf Wochen noch immer über Glomerula, deren Kapillarschlingenkonvolut größtenteils nicht vollständig ausgeformt ist. Auch in älteren Tieren können mit der hier vorliegenden Arbeit die Ergebnisse früherer in vitro-Experimente untermauert werden. Der rapide Mesangialzellverlust nach der 10. Lebenswoche ver-deutlicht den Unterschied zwischen WT- und CCR7-/- -Mäusen hinsichtlich des mesangialen Langzeitüberlebens. Neben diesem ist auch die Physiologie der Mesangialzellen von Fehlen des Chemokinrezeptors beeinträchtigt, da mit dem Rückgang der glomerulären Mesangialzellen eine extensive Matrixexpansion einhergeht. Zusätzlich zu einer gesteigerten Kollagenproduktion wurden vor allem zahlreiche IgA- und IgM-Immundepots festgestellt. Wie Zell-spezifisch die Bedeutung von CCL21 und CCR7 in der Niere ist, offenbart die Tatsache, dass neben dem Mesangium – weder außerhalb des Glomerulum (Tubuli), noch innerhalb von diesem (Endothelzellen, Podozyten, glomeruläre Basalmembran) – keine andere renale Struktur oder Zelle von der CCR7-Defizienz betroffen ist.
Zusammenfassend konnte mit der hier vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass das Wirkspektrum des Chemokinligand /Rezeptorpaares nicht auf die Rekrutierung von Immunzellen oder die Organisation lymphatischer Organe beschränkt ist. Stattdessen spielen CCL21 und CCR7 speziell im Kontext der Glomerulogenese und glomerulären Morphologie eine entscheidende Rolle, da das Zusammenspiel der beiden Moleküle sowohl die mesangiale Migration als auch die mesangiale Funktionalität, und damit die glomeruläre Architektur, maßgeblich beeinflusst.
Translation of the abstract (English)
As functional renal unit each nephron is composed of several compartiments, which in turn consists of various, to some extend, highly specialized cells. However, an accurate functionality of these cells is based on correctly adjusted physiogical events during development. These include differentiation processes as well as the ability to migrate, adhere and survive. For immune cells chemokines and ...
Translation of the abstract (English)
As functional renal unit each nephron is composed of several compartiments, which in turn consists of various, to some extend, highly specialized cells. However, an accurate functionality of these cells is based on correctly adjusted physiogical events during development. These include differentiation processes as well as the ability to migrate, adhere and survive. For immune cells chemokines and their receptors are key molecules in mediating migration and adhesion. In contrast to this, only few is known about their role in processes regarding development and physiology in a not immunological or pathological background.
Previous in vitro studies identified CCL21 and CCR7 as the first CC-chemokine ligand/receptor pair to influence mesangial cell migration and adhesion. Furthermore, mesangial cell stimulation by CCL21 resulted in a reduced susceptibility to induced apoptosis.
Using a mouse model this thesis clearly provides evidence that both CCL21 and CCR7 are renally expressed from the very early metanephrogenic development. Whereas mesangial CCR7 expression declines in respect of its specifity and intensity, CCL21 is constitutively expressed by podocytes in adult mice. Thereby, podocytes represent the first epithelial cell type to synthesize this chemokine under non-pathological conditions and without being involved in maintaining immune homeostasis. From the beginning of nephrogenesis, mesangial cells benefit from CCL21 mediated receptor activation. Compared to wildtype (WT) animals, mesangial precursor cells in CCR7 deficient (CCR7-/-) mice migrate less efficiently into the developing glomerulus. After arriving and forming a mesangial core, mesangial cells start to organize the glomerular tuft by splitting the first capillary loop in several caillaries. However, in CCR7-/- mice this process is retarded with the result that at the age of 5 weeks the glomerular tufts are not completely developed in the majority of these animals. Analyses of older mice further confirm previous in vitro results regarding mesangial survival after CCL21 stimulation. Between the age of 10th and 15th week, the amount of glomerular mesangial cells rapidly decreases in CCR7-/- mice. This loss of mesangial cells is accompanied by an impaired mesangial functionality, which includes an increased collagen production as well as an extensive mesangial matrix expansion. Moreover, IgA and IgM immune deposits localize in the mesangial matrix. Nevertheless, all renal aspects of CCR7 deficiency exclusively affect the mesangium whereas other renal structures like tubules or the glomerular basement membrane and glomerular cells like endothelial cells or podocytes do not exhibit morphological nor physiological changes.
In conclusion, the results of this thesis reveal that CCL21 and CCR7 are not only involved in recruitment of immune cells or the organization of lymphoid organs. This chemokine ligand/receptor pair, instead, plays a pivotal role especially in the context of glomerulogenesis and glomerular morphology by affecting mesangial migration as well as mesangial functionality and as a result glomerular architecture.
Metadata last modified: 26 Nov 2020 00:39
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