Interleukin 21 controls tumor growth and tumor immunosurveillance in colitis-associated tumorigenesis in mice

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-314529

Jauch, Dominik

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Date of publication of this fulltext: 12 Mar 2015 16:50

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	12 March 2015
Referee:	Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl
Date of exam:	10 March 2015
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Chirurgie
Keywords:	Interleukin 21, Kolitis-assoziierte Tumorentstehung, Tumor-Immunosurveillance
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	31452

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Abstract (English)

Abstract (English)

Colitis-associated tumorigenesis is a balance between proliferation of tumour cells and tumour immunosurveillance. The role of T-helper cell-derived cytokines in tumour growth is not fully understood. In this study the authors investigated the influence of Interleukin (IL) 21 on intestinal tumorigenesis.
Chronic colitis was induced in IL-21-/- and littermate control wild-type mice with three cycles of 1.5% dextran sulphate sodium (DSS) over 7 days followed by 7 days of drinking water. Mice received an azoxymethane injection on day 0 of DSS-colitis to induce tumorigenesis. Immunohistochemistry was performed on inflamed and tumour bearing areas of colons. Cytokine expression of isolated colonic CD4 T cells was determined by ELISA. Cytotoxic capacity of isolated colonic CD 8 T cells targeting tumour cells was evaluated by flow cytometry and quantitative cytotoxicity assay. Apoptosis of tumour cells was determined by TUNEL assay of colonic sections.
Increasing expression of IL-21 was observed in chronic colitis, which showed functional importance, since IL-21 defiency prevented chronic DSS-colitis development. Further, in the absence of IL-21, significantly fewer tumour nodules were detected, despite a similar extent of intestinal inflammation. In wild-type mice, 8.6 +/- 1.9 tumour nodules were found compared with 1.0 +/- 1.2 in IL-21 deficient mice. In tumour bearing IL-21 deficient mice, intestinal inflammation was restored and partly dependent on interferon (IFN)-gamma, whereas the inflammation in wild-type mice showed high IL-17A concentrations. In these rare tumours in IL-21 deficient mice, tumour cell proliferation (Ki-67) was decreased, while cell apoptosis was increased, compared with wild-type mice. Increased IFN-gamma expression in tumour bearing IL-21 deficient mice led to increased tumour immunosurveillance mediated by cytotoxic CD8CD103 T cells targeting E-cadherin+ colonic tumour cells and therefore limited tumour growth.
These results indicate that IL-21 orchestrates colitis-associated tumorigenesis, leading to the hypothesis that high IFN-gamma and low IL-17A expression reduces tumour cell proliferation and increases tumour immunosurveillance.

Translation of the abstract (German)

Die Kolitis-assoziierte Tumorenstehung wird durch ein Gleichgewicht von Tumorzellwachstum und zellvermittelter Tumorbekämpfung bestimmt. Die Funktion von T-Helfer-Zell Zytokinen ist in der Tumorentstehung bislang noch nicht hinreichend geklärt. In dieser Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Interleukin (IL) 21 auf die intestinale entzündungsassoziierte Tumorentstehung.
Eine chronische Kolitis wurde, in Il-21-/- und wildtyp Kontrolltieren, durch Verabreichung von 3 Zyklen 1.5% dextran sodium sulfat (DSS) Trinklösung für 7 Tage gefolgt von 7 Tagen Trinkwasser induziert. Die Versuchstiere erhielten an Tag 0 der DSS-Kolitis eine intraperitoneale Azoxymethan (AOM) Injektion, um die Tumorentstehung zu initiieren. Entzündete und Tumor tragende Kolonareale wurden immunhistochemisch untersucht. Zytokinexpressionsmuster von isolierten CD4 Zellen wurden mittels ELISA bestimmt. Die zytotoxische Kapazität von tumorangreifenden CD8 T-Zellen wurde durch durchflusszytometrische und quantitative Zytotoxizitätsmessungen untersucht. Das Ausmaß der Tumor-Zell Apoptose wurde durch TUNEL-Untersuchungen von Kolonschnitten bestimmt.
In der chronischen Kolitis konnte eine erhöhte IL-21 Expression beobachtet werden, funktionell von entscheidender Bedeutung, da bei IL-21-defizienz eine chronischen Kolitis weitgehend ausblieb. Weiter, zeigte sich, dass in Abwesenheit von IL-21 signifikant weniger Tumore zu erkennen waren, obwohl eine gleichwertige intestinale Entzündungsreaktion stattfand. In wildtyp Mäusen wurden 8.6 +/- 1.9 Tumore gefunden, verglichen mit nur 1+/- 1.2 Tumoren in IL-21 defizienten Mäusen. In tumortragenden Il-21 defizienten Mäusen wurde die intestinale Entzündungsreaktion durch IFN-gamma hervorgerufen, wohingegen in wildtyp Mäusen hohe IL-17A Konzentrationen für die Entzündung verantwortlich waren. Diese seltenen Tumoren in IL-21 defizienten Mäusen, zeigten eine verminderte Tumorzellproliferation (Ki-67), während die Apoptose (TUNEL), im Vergleich zu wildtyp Mäusen, erhöht war. Die gesteigerte IFN-gamma Produktion in IL-21 defizienten Mäusen führte zu einer verstärkten zellvermittelten Tumorbekämpfung. Vermittelt durch die zytotoxische Kapazität von CD8CD103 T-Zellen gegenüber E-Cadherin exprimierenden Kolontumorzellen mit konsekutiv verringertem Tumorwachstum.
Unsere Resultate zeigen, dass IL-21 die kolitis-assoziierte Tumorenstehung nachhaltig beeinflusst. Dies führt zu der Hypothese, dass eine hohe IFN-gamma und niedrige IL-17A Expression Tumorzellproliferation hemmt und zellvermittelte Tumorabwehr begünstigt.

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