In this work, a new derivative of the natural product limnophilaspiroketone called methylene-Limno-CP was synthesized, then different substituents were introduced to the alpha-position (Cl, Br, I, CN, Ph and p-NO2-Ph) to modify the electrophilicity. The key step of this synthetic sequence was the Heck reaction in order to form the enone system with an aryl group in the alpha-position. The ...
Abstract (English)
In this work, a new derivative of the natural product limnophilaspiroketone called methylene-Limno-CP was synthesized, then different substituents were introduced to the alpha-position (Cl, Br, I, CN, Ph and p-NO2-Ph) to modify the electrophilicity. The key step of this synthetic sequence was the Heck reaction in order to form the enone system with an aryl group in the alpha-position. The synthesized derivatives did not show any reactivity as Michael acceptors with cysteamine as model thiol. Attempts to synthesize other derivatives of limnophilaspiroketone including S-Limno-CP and N-Limno-CP were not successful. Also the total synthesis of limnophilaspiroketone could not be accomplished.
The biological activity of the natural product zerumbone (1) is encouraging, and therefore the ability to produce derivatives. The followed approval starts from the cheap starting material isoprenol. The key step in the sequence was transformation applying alkene ring closing metathesis to produce the cyclic compound 1. Different ruthenium catalysts were used, but the precursor showed some rigidity, therefore the cyclization failed. A new precursor was prepared with smaller number double bonds 154 and the ring closing metathesis was tried again, but the ring closed product was not formed.
The ability to produce derivatives such as alpha-X-modified enone derivatives is an important measure to get potentially biologically active electrophiles. Finally, twenty derivatives of 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole and 1,3,4-oxadiazole in combination with an enone unit and a pyridinyl moiety were synthesized. These derivatives were tested as antibacterial agents against different gram-positive and gram-negative bacteria, but they were not active against the tested cells. Also, the oxadiazole derivatives were screened as antiproliferative compounds against L929 (mouse adipose tissue), MCF-7 (human breast adenocarcinoma) and KB-31 (human cervical carcinoma) cells. The derivatives with an enone unit in position 2 did not show any activity, while some of the derivatives with enone unit in position 3 were active, and the most active compounds were 209 and 210.
Translation of the abstract (German)
In dieser Arbeit wurde ein neues Derivat des Naturstoffes Limnophilaspiroketon, Methylen-Limnophilaspiroketon, synthetisiert, außerdem wurden verschiedene Substituenten (Cl, Br, I, Ph und p-NO2-Ph) in die alpha-Position eingeführt um die Elektrophilie zu modifizieren. Der Schlüsselschritt dieser Synthesesequenz war die Heck-Reaktion um das Enonsystem mit einer Arylfunktion in alpha-Position ...
Translation of the abstract (German)
In dieser Arbeit wurde ein neues Derivat des Naturstoffes Limnophilaspiroketon, Methylen-Limnophilaspiroketon, synthetisiert, außerdem wurden verschiedene Substituenten (Cl, Br, I, Ph und p-NO2-Ph) in die alpha-Position eingeführt um die Elektrophilie zu modifizieren. Der Schlüsselschritt dieser Synthesesequenz war die Heck-Reaktion um das Enonsystem mit einer Arylfunktion in alpha-Position aufzubauen. Die synthetisierten Derivate zeigten keine Reaktivität als Michael-Akzeptoren mit Cysteamin als Modell-Thiol. Auch konnte die Totalsynthese von Limnophilaspiroketon nicht vollendet werden.
Die biologische Aktivität des Naturstoffes Zerumbon (1) ist vielversprechend und deshalb wurde auch die Möglichkeit angestrebt, 1 und dessen Derivate zu synthetisieren. Der verfolgte Ansatz zur Totalsynthese von Zerumbon begann mit dem kostengünstigen Ausgangsstoff Isoprenol. Der Schlüsselschritt in der Synthesesequenz war die Anwendung der Ringschlussmetathese um die zyklische Verbindung 1 zu erhalten. Verschiedene Rutheniumkatalysatoren wurden verwendet, doch da die offenkettige Vorstufe 129 Starrheit im Molekül aufwies, misslang die Zyklisierung. Eine neue Vorstufe mit verringerter Anzahl an Doppelbindungen (154) wurde synthetisiert und ebenfalls mit Ringschlussmetathese umgesetzt, doch das zyklische Produkt 157 wurde nicht erhalten.
Die Möglichkeit, Derivate wie zum Beispiel alpha-X-modifizierte Enone herzustellen, ist ein wichtiges Mittel um biologisch aktive Elektrophile zu erhalten. Im Hauptteil dieser Doktorarbeit wurden zwanzig Derivate von 2,3-Dihydro-1,3,4-Oxadiazol und 1,3,4-Oxadiazol in Kombination mit einer Enon-Einheit und einer Pyridinylgruppe synthetisiert. Diese Derivate wurden auf antibakterielle Aktivität gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien getestet, allerdings konnte keine Aktivität gegen diese Zellen gefunden werden. Des Weiteren wurde die Oxadiazolderivate als antiproliferative Wirkstoffe gegen die Zelllinien L929 (Maus-Fettgewebe), MCF-7 (humanes Brust-Adenokarzinom) und KB-31 (humanes Zervixkarzinom) gescreent. Die Derivate mit der Enoneinheit in Position 2 zeigten keine Aktivität wohingegen einige Derivate mit der Enoneinheit in Position 3 aktiv waren. Die aktivsten Substanzen waren 209 und 210.
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