| License: Publishing license for publications including print on demand (3MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-322268
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.32226
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 28 July 2015 |
| Referee: | Prof. Dr. Gerd Schmitz |
| Date of exam: | 16 July 2015 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin |
| Keywords: | Metabolisches Syndrom, diabesity, Diabetes, Biomarker, Lipide, Ceramide, Plasmalogene, LPC, PC, Metainflammation, oraler Fetttoleranztest, obesity, Adipositas, FGF23, IDF, ATPIII, Sphingomyelin, SPM, LPA |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 32226 |
Abstract (English)
In this study, we examined the influence of an oral fat tolerance test (OFTT) on the plasma levels of lipids, inflammatory biomarkers in human serum and biomarkers of the kidney, the bone, adipose tissue and blood compartment in order to test whether metabolic syndrome patients exhibited acute or chronic alterations in their metabolism. To this end, 67 volunteers were stratified into three groups ...
Abstract (English)
In this study, we examined the influence of an oral fat tolerance test (OFTT) on the plasma levels of lipids, inflammatory biomarkers in human serum and biomarkers of the kidney, the bone, adipose tissue and blood compartment in order to test whether metabolic syndrome patients exhibited acute or chronic alterations in their metabolism. To this end, 67 volunteers were stratified into three groups according to the IDF criteria metabolic syndrome, diabesity risk and control. Blood samples were taken following a strict 12-hour fasting period at time points 0, 2, 4, 6 and 8 hours after consuming a high-calorie shake. The shake consisted of 250 ml cream, 100 ml fruit juice and 60 g sugar, resulting in 3% protein, 66% fat and 32% carbohydrate, with a total energy content of 1016 kcal. Samples were then analyzed for their lipidomic profile, inflammatory markers as well as cellular parameters and cytokines. In fact, metabolic syndrome subjects showed an inert metabolism, but also a loss of protective functions, such as the decrease of DPA levels containing PC 42:5 due to the release of protective docosapentaenoic acid 22:5 as a response to high fat load, which could be observed in the control group. On the other hand, other protection mechanism seemed to be recruited. This study supports the thesis, also stated in a previous publication involving sepsis patients with reduced LPC levels [108], that reduced LPC levels are part of an unfavorable lipid profile, as LPC levels (mostly LPC 18:1 and 18:2) were reduced in the metabolic syndrome subjects in our tests. This may also have been a protective mechanism. Another one may be the withdrawal of pro-inflammatory fatty acids by the conversion of certain LPA into LPC species, which our results indicate. They also suggest that this protective mechanism is not sufficient to reach a more favorable lipid profile. The unfavorable lipid profile of the metabolic syndrome subjects included lower levels of anti-oxidative plasmalogens, protective SPM species 24:0 [121] and the LDL/apoB-100 ratio as a sign of smaller and more atherogenic LDL particles. It also showed a decreased transformation rate of AA into 22:4, which was reflected by a decreased level of SPMs carrying the elongation product of 22:4 and 24, an increase in basally elevated FA 18:0, FA 20:0 and SPM species containing acyl residues 18:0 and 18:1. Obesity-related PC 26:0, 40:2 and 40:5 [115] and mortality-associated [121] PC 32:0, PCs 38:4 and 40:6, which have been described as being raised in fat-fed mice and as positively correlating with fasting glucose [115], were basally increased in the metabolic syndrome group. In terms of ceramides, the results showed a higher rate of “survival” or protective ceramide 24:0 and a lower rate of “death” ceramide 24:1 in healthy subjects compared to the others. The SPM containing 16:0, which also belongs to an unfavorable lipid profile [121], increased over time in the metabolic syndrome group as a response to the OFTT. The thesis that metabolic syndrome patients are not able to reach a proper fasting state anymore, but stay in a constant postprandial condition which is resistant to fat load, was supported by markers showing basally increased levels in the metabolic syndrome group, but only a minor reaction or increase in serum in the control group, such as apoB-48 and PC 40:2. The simultaneous increase in PC 32:2 and 16:1 (n-7) as a response to the OFTT in the control group supported this thesis and, moreover, indicated a difference in SCD enzyme activity between the groups. Another conversion mechanism by which LPC is converted into the corresponding PC species by different LPCAT subtypes [185] indicates different degrees of predominance and efficacy in the different groups. The results indicate different concentrations of the various LPCAT subtypes responsible for LPC-to-PC conversion [185] in the different groups. As an example, LPC 18:3 and fatty acid 14:0 increased, while PC 32:3 decreased only in the control group as a response to the OFTT. Moreover, the results support the thesis that metabolic syndrome subjects are in a chronic state of inflammation, reflected by elevated leukocyte, SuPar and CRP levels, accompanied by an elevated level of proinflammatory w6 fatty acids in plasma. A significant decrease of the CRP level could only be observed in the metabolic syndrome group as a response to the drink. Correspondingly, the correlation of plasmalogens with the fatty acids indicates that the elevated fatty-acid concentration in metabolic syndrome patients causes an increased integration or transformation of the fatty acid into the plasmalogens. Omentin, adiponectin and ghrelin were analyzed as marker cytokines for the regulation of adipose tissue metabolism. Basal levels of these adipokines were significantly lower in the metabolic syndrome group than in the control group, indicating chronic long-term adaptations of the adipose tissue in metabolic syndrome subjects. We found delayed and – in some cases – diminished responses of the groups to the OFTT, which indicates an acute change in the metabolic response. Serum levels of creatinine and FGF23 were significantly higher in metabolic syndrome than in control subjects and further increased over time. Kidney function-associated FGF23 was separately analyzed in subjects without impaired kidney function or diabetes. Remarkably, chronically elevated FGF23 levels in metabolic syndrome subjects as well as their different acute reactions were independent of kidney function. In conclusion, the results of our study shows that an OFTT represents an appropriate means of exerting metabolic stress on subjects in order to increase the sensitivity in laboratory measurements related to pathologies of the lipid metabolism.
Translation of the abstract (German)
Der orale Fetttoleranztest zur Bestimmung der Nüchtern- und Postprandialwerte im Serum (2,4,6,8 Stunden nach Aufnahme eines oralen Fettshakes; 1016 kcal und 66% Fettanteil) hinsichtlich spezifischer ausgewählter Lipidspezies, Signalpeptide und Hormone, eignet sich besser als herkömmliche Methoden zur frühzeitigen Risikostratifizierung der Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Dies geht aus ...
Translation of the abstract (German)
Der orale Fetttoleranztest zur Bestimmung der Nüchtern- und Postprandialwerte im Serum (2,4,6,8 Stunden nach Aufnahme eines oralen Fettshakes; 1016 kcal und 66% Fettanteil) hinsichtlich spezifischer ausgewählter Lipidspezies, Signalpeptide und Hormone, eignet sich besser als herkömmliche Methoden zur frühzeitigen Risikostratifizierung der Entwicklung eines metabolischen Syndroms. Dies geht aus unserer Studie mit 67 Probanden, die in eine Kontroll-, Risiko- und Metabolische Syndrom Gruppe (nach IDF Kriterien für Metabolisches Syndrome) eingeteilt wurden. Die sich gut zur Risikostratifzierung eignenden Unterschiede zwischen metabolischen Syndrom-, Risiko- und Kontrollgruppe, basieren auf einer Anpassung des Stoffwechsels des metabolischen Syndroms an die chronische Fettbelastung. Patienten, die von einem metabolischen Syndrom betroffen sind, weisen einen trägeren Stoffwechsel auf im Vergleich zur Kontrollgruppe, mit zum Teil verlangsamtem Abbau der Metaboliten sowie einen trägeren Anstieg von Marker Peptiden und Lipiden bei chronisch erhöhten Nüchtern-Werten. Bei Patienten mit metabolischem Syndrom fehlen zum Teil protektive Mechanismen, die bei Gesunden als Reaktion auf erhöhte Fettbelastung einsetzen, wie z.B. die Abnahme der DPA enthaltenden Spezies PC 42:5, als Reaktion auf den OFTT, welche bei der Kontrollgruppe beobachtet wurde und zur Freisetzung der protektiven Docosapentaensäure (22:5) führt. Dagegen setzen wiederum neue Protektionsmechanismen ein.
Auffallend waren chronisch erniedrigte Gesamt-LPC-Werte, vor allem bedingt durch die verringerte Konzentration der Hauptspezies LPC 18:1 und 18:2 bei Patienten mit metabolischem Syndrom. Dieses Ergebnis passt zu einer Studie [108], in der diese bei Sepsispatienten erniedrigt und somit als Teil eines unvorteilhaften Lipidprofil zu werten sind.
Ein weiterer protektiver Mechanismus ist die Entfernung proinflammatorischer Fettsäuren aus dem Plasma aller Probanden über eine Konversion von LPA und einer spezifischen Fettsäure zu LPC, für die unsere Ergebnisse Hinweise liefern. Die Konversion scheint bei Patienten mit metabolischem Syndrom nicht auszureichen, um ein günstigeres Lipidprofil zu schaffen. Zum ungünstigen Lipidprofil der Patienten mit metabolischem Syndrom gehören ein geringes LDL/apoB-100-Verhältnis als Zeichen kleinerer, atherogener LDL-Teilchen, erhöhte Werte der SPM 18:0, 18:1, PC 26:0 und wie vorbeschrieben der langkettigen PC Spezies insbesondere des PC 40:2 und PC 40:5 als Marker für Adipositas [115] sowie des PC 32:2, des mortaliätsassozierten PC 32:0 sowie der PCs 38:4 und 40:6, die in Mäusen positiv mit dem nüchtern Glucose Wert korrelieren [115], eine niedrigere Rate an “survival” Ceramid 24:0 und eine erhöhte Konzentration von “death” Ceramid 24:1. Ähnlich verhält es sich mit dem sich auf den Organismus ungünstig auswirkenden SPM mit dem Acyl-Rest 16 [121], die mit einem Anstieg in der Gruppe mit metabolischem Syndrom auf den OFTT reagiert. Wie die antioxidativen Plasmalogene sind auch die protektiven SPM 24:0 [121] im metabolischen Syndrom basal herabreguliert und gleichzeitig zeigen sich erniedrigte Werte von SPM 22:4 und seinem Elongationsprodukt 24:4, die auf eine verminderte Transformation von der proinflammatorischen AA in diese hinweisen. Als Marker für einen chronisch postprandialen Zustand kommen vor allem diese Metaboliten in Frage, die in der Gruppe mit metabolischen Syndrom basal erhöht und keine oder eine nur abgeschwächte Reaktion auf den OFTT zeigen wie ApoB-48, PC 40:2. Der Anstieg in der Kontrollgruppe von protektiven PC 32:1 und FA 16:1 (n-7) unterstützen unsere These vom chronisch gesättigtem Status eines Patienten mit metabolischem Syndrom und von veränderter Enzymaktivität mit veränderter SCD-1 Aktivität. Weiter wiesen unsere Probanden im Vergleich zu der Kontrollgruppe laborchemisch eine chronische Entzündung auf, gekennzeichnet durch basal erhöhte Leukozytenzahl, erhöhten SuPar-Wert und CRP-Wert sowie erhöhte Werte von proinflammatorischen ω-6-Fettsäuren im Serum. Trotz des auch erhöhten Basalwertes von CRP, verzeichnete sich postprandial in der metabolischen Syndrome Gruppe eine nicht zu erklärende Senkung der CRP-Werte, die bei Gesunden nicht beobachtet werden konnte. Auch die Konversion von PC-Spezies in LPC-Spezies bei der verschiedene LPCA Subtypen mit Substratspezifität [185] verantwortlich sind, weisen unterschiedliche Ausprägung bzw. Effizienz in den verschieden Gruppen auf. Z.B. nimmt die Konzentration von LPC 18:3 und der Fettsäure 14:0 zu, während PC 32:3 in der Kontrollgruppe abnimmt, in den anderen Gruppen aber nicht. Die Ergebnisse weisen auf unterschiedliche Konzentrationen der LPCA in den unterschiedlichen Gruppen hin. Weitere Enzyme, die in den Gruppen unterschiedlich hoch vorliegen, sind SCD, wie sich an der höheren Konzentration der protektiven PC Spezies 32:1 und PC 32:2 zeigt, die Desaturationsprodukte von SCD enthalten [121] und erhöhte Werte in der Gruppe mit metabolischen Syndrome aufweisen und in dieser reaktiv auf den OFTT ansteigen. Adiponektin, Ghrelin und Leptin wurden als Marker Zytokine für die Regulation im Fettgewebe bestimmt und wiesen als Zeichen einer chronischen Adaption des Fettgewebes an den chronischen postprandialen Status mit konsekutiver Veränderung der Regulation veränderte Werte im Vergleich zur Kontrollgruppe auf. Serum Kreatinin und FGF23 waren in der metabolischen Gruppe signifikant höher, auch wenn man FGF23 bei nierengesunden Nichtdiabetikern bestimmte.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 23:46
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