Seit den 1970 Jahren hat sich die allogene Stammzelltransplantation als Therapie von Leukämien und hämatopoetischen Erkrankungen mit hohem Rezidivrisiko etabliert. Neben den medikamentösen Nebenwirkungen ist dabei die schwerwiegendste Komplikation, die akute sowie chronische GvHD. Die akute Form manifestiert sich dabei klassischerweise entweder an der Haut, dem Darm oder der Leber, ...
Abstract (German)
Seit den 1970 Jahren hat sich die allogene Stammzelltransplantation als Therapie von Leukämien und hämatopoetischen Erkrankungen mit hohem Rezidivrisiko etabliert. Neben den medikamentösen Nebenwirkungen ist dabei die schwerwiegendste Komplikation, die akute sowie chronische GvHD. Die akute Form manifestiert sich dabei klassischerweise entweder an der Haut, dem Darm oder der Leber, gekennzeichnet durch eine Rötung der Haut bis zur Blasenbildung, progredienten, bis hin zu blutigem Durchfall sowie durch erhöhtes Bilirubin. Klassische Risikofaktoren für die akute GvHD sind HLA-Mismatch von Spender und Empfänger, weiblicher Spender auf männlichen Patienten und zunehmend genetische Risikokonstellationen wie zum Beispiel NOD2 Polymorphismen. Die Risikofaktoren für die Leber GvHD sind allerdings noch nicht bekannt, und sollen in der vorliegenden Arbeit gesucht werden.
Insgesamt konnten 494 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 46 Jahren, untersucht werden, sie waren am häufigsten an einer AML, Non-Hodgkin Lymphomen oder myeloproliferativen Syndrom erkrankt (39,1%/ 14%/ 13,8%) - davon 43,9% im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Deswegen erhielten sie in der Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie des Universitätsklinikums Regensburg zwischen 1998 und 2010 eine allogene Stammzelltransplantation. Die häufigste Hepatopathie war die Cyclosporin-A assoziierte Toxizität, gefolgt von der septischen Hepatopathie, der GvHD der Leber, der VOD und anderen unspezifischen Leberschädigungen. Die Inzidenz der Leber GvHD beträgt dabei 17%, mit einem durchschnittlichen Auftreten nach 50 Tagen post-allogener SZT, und 54,7% sind davon im höchsten Stadium von III und IV. Das durchschnittliche 1-Jahres-Überleben beträgt bei GvHD der Leber 40%, die Schwere GvHD der Leber (3+4) hat 40% 1-JÜ verglichen mit der niedriggradigen GvHD von 64% 1-JÜ. Damit weist die Leber GvHD das schlechteste Überleben aller untersuchten Hepatopathien auf. Als wichtigster Risikofaktor für die GvHD der Leber wurde ein Patienten Polymorphismus im SNP 8 für NOD 2 vermutet und multivariat bestätigt während weitere klassische Risikofaktoren nicht oder wie für die Standartkonditionierung nur in der univariaten Anaylse signifikant waren. Die Beschreibung einer Mutation im SNP8 für NOD2 lässt neuartige Hypothesen zur Pathogenese der Leber-GvHD zu. Eine Verminderung der NOD2 Funktion könnte über eine Verminderung der Defensine zu einer vermehrten translokation bakterieller Liaganden im Darm und damit in die Pfortader führend, was mit einer erhöhten und veränderten Aktivierung der Immunzellen in der Leber assoziiert sein könnte. Da NOD2/CARD15 darüber hinaus in antigen-präsentierenden Zellen und Makrophagen exprimiert wird, könnte darüber hinaus deren Funktion verändert sein. Denkbar wäre als Folge eine verminderte Rekrutierung protektiver Immunzellen in die Leber. Insgesamt legt dieser Befund auch für die Leber eine starke Interaktion von Mikrobiom, innater und nachfolgen adaptiver Immunreaktion nahe.
Translation of the abstract (English)
Allogenic Stem cell transplantation has been established as a potential curative therapeutic option for leukemia and hematopoetic diseases associated with a high risk of relapse.
Significant adverse side effects of this therapy include drug toxicities and most severely, acute and chronic graft versus host disease (GvHD). Symptoms of acute GvHD are diarrhea, elevated bilirubin and erythema. ...
Translation of the abstract (English)
Allogenic Stem cell transplantation has been established as a potential curative therapeutic option for leukemia and hematopoetic diseases associated with a high risk of relapse. Significant adverse side effects of this therapy include drug toxicities and most severely, acute and chronic graft versus host disease (GvHD). Symptoms of acute GvHD are diarrhea, elevated bilirubin and erythema. Well-known risk factors for GvHD are HLA-mismatch, female donor on male recipient and genetic polymorphisms like NOD-2. So far, there are no known risk factors for the liver GvHD hence, our study addresses this research gap and focusses on identifying potential risk factors for liver GvHD.
In total 494 patients (mean age 46 years) with AML, Non Hodgkin Lymphoma and myeloproliferative disorder, 43,9% of them in an advanced disease stage, were treated with an allogenic stem cell transplantation at the University Hospital Regensburg. The most common hepatopathy was the cyclosporin associated toxicity, followed by septic hepatopathy, liver GVHD, VOD and unspecific liver toxicities. GVHD incidence was 17% with mean occurrence after 50 days post sct for 54,7% of the patients in the most severe stage III and IV. The mean one year survival rate for liver GvHD is 40% and while patients with the severe manifestation (III and IV) show a one year survival rate of 40%, patients with low grade GvHD (I and II) have a one year survival rate of 64%. Consequently, liver GvHD is associated with the lowest survival rate in all examined hepatopathies. Through mulitvariate analysis SNP 8 for NOD in the recipient could be verified as a risk factor for liver GvHD, other classical risk factors became only significant for the univariate analysis. However, the newly found mutation in SNP 8 shows a novel pathway in the pathophysiology of liver GvHD. A down regulation of NOD 2 could possibly be associated with a profound translocation of bacterial ligands (LPS/ MDP) in the gut and in consequence, in the portal vein, combined with an up regulation and a modified activation of immune cells in the liver. Furthermore, NOD2/CARD 15 is expressed in antigen-presenting cells and macrophages, their function might be modified, and also up to a lesser homing and recruitment of protective- or T-reg cells into the liver parenchyma. Our finding suggests a strong interaction of microbiom, innate and adaptive immune response.
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