Tumornekrosefaktor (TNF) spielt eine essentielle Rolle im Rahmen der physiologischen Immunantwort, insbesondere bei bakteriellen und viralen Infektionen und autoimmunem Geschehen. Das Zytokin ermöglicht die klonale Expansion von Immunzellen, vor allem T-Lymphozyten, die nötig ist, um eine solche Infektion zu bekämpfen. Eine konstitutionelle oder erworbene Dysregulation des TNF führt zum ...
Abstract (German)
Tumornekrosefaktor (TNF) spielt eine essentielle Rolle im Rahmen der physiologischen Immunantwort, insbesondere bei bakteriellen und viralen Infektionen und autoimmunem Geschehen. Das Zytokin ermöglicht die klonale Expansion von Immunzellen, vor allem T-Lymphozyten, die nötig ist, um eine solche Infektion zu bekämpfen. Eine konstitutionelle oder erworbene Dysregulation des TNF führt zum septischen Schock, eine pathologische Produktion des TNF spielt eine herausragende Rolle bei Neoplasien, Transplantatreaktionen und Autoimmunerkrankungen wie Diabetes, rheumatoider Arthritis, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose und Multipler Sklerose. Im Rahmen einer Immunantwort ist generell auch die suppressive Funktion regulatorischer T Zellen (Treg) auf die Effektor-T-Zellen (Teff) von Bedeutung, welche nicht zuletzt durch die über die beiden TNF-Rezeptoren (TNFR) 1 und 2 vermittelte Wirkung von TNF auf diese Zellpopulationen moduliert wird. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Funktion von T-Lymphozyten, insbesondere regulatorischer T-Lymphozyten, unter spezifischer Stimulierung des TNFR2 in vitro zu untersuchen. Hierfür standen uns neuartige TNF-Varianten zur Verfügung, wobei sich TNCscTNF80 als TNFR2-spezifisch und durch seine dem membranständigen TNF ähnlichen Eigenschaften in vitro voll funktionsfähig herausstellte. Eine TNFR2-spezifische Stimulierung von CD4+ bzw. CD8+ Teff wirkte kostimulatorisch auf diese, konnte einen CD28-Kostimulus aber nicht ersetzen. Eine spezifische Aktivierung von TNFR2 auf Treg führte zu einer gesteigerten Expression des generellen T-Zell-Aktivierungsmarkers CD25, nicht jedoch des Treg-typischen Transkriptionsfaktors Foxp3. Interessanterweise zeigten Treg aber in den Suppressionsassays nach TNFR2-Stimulation eine reduzierte Suppressivität. Es konnte gezeigt werden, dass diese Wirkung durch eine direkte Interaktion des TNF mit TNFR2 auf Treg vermittelt wurde. Eine Prästimulierung der Treg mit IL-2 jedoch führte unabhängig von einem zusätzlichen TNFR2-spezifischen Stimulus zu einer aufgehobenen Suppressivität der Treg.
Translation of the abstract (English)
Tumor necrosis factor (TNF) plays an essential role concerning the physiological immune response, particularly in bacterial and viral infection and in autoimmunitiy. The cytokine promotes clonal expansion of immune cells, especially t cells, which is necessary for the elimination of an infection. A dysregulation of TNF, be it constitutional or acquired, leads to septic shock, a pathological ...
Translation of the abstract (English)
Tumor necrosis factor (TNF) plays an essential role concerning the physiological immune response, particularly in bacterial and viral infection and in autoimmunitiy. The cytokine promotes clonal expansion of immune cells, especially t cells, which is necessary for the elimination of an infection. A dysregulation of TNF, be it constitutional or acquired, leads to septic shock, a pathological production of TNF plays an outstanding role in neoplasia, transplant reaction and autoimmune disorders, e.g. diabetes, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease and neurodegenerative disorders like Alzheimer’s disease, amyotrophic lateral sclerosis and encephalomyelitis disseminata. Generally, the suppressive function of regulatory T cells (Treg) on effector T cells (Teff) is important in altered immune status. Not least, the function of these cell types is modulated by the interaction of TNF with the both TNF receptors (TNFR) 1 and 2. The aim of the work was to examine the function of T lymphocytes, especially Treg, under the specific stimulation of TNFR2 in vitro. To this end, we used new kinds of variants of TNF. TNCscTNF80 showed to be TNFR2-specific and in vitro functional fully active due to its membrane-TNF-mimetic properties. A TNFR2-specific stimulation of CD4+ and CD8+ Teff showed costimulatory effects, but was not able to substitute the physiological costimulus via CD28. A specific activation of TNFR2 on Treg induced elevated levels of CD25, but was not able to enhance the expression of the transcription factor Foxp3. Strikingly, TNFR2-stimulated Treg showed a reduced suppressive function in suppression assays. This action was shown to be directly mediated by interaction of TNF with TNFR2 on Treg. However, a prestimulation of Treg with IL-2 lead to neutralized suppressivity of Treg, independent of an additional TNFR2-specific stimulus.
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