Effects of TNF Receptor Signalling on the the Function of Suppressive Immune Cells

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-335676
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.33567

Weber, Sabine

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Date of publication of this fulltext: 11 Apr 2016 12:12

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	11 April 2016
Referee:	Prof. Dr. Daniela Männel
Date of exam:	24 February 2016
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Immunologie
Keywords:	regulatory T cells; TNF; Stat5; MDSC; ZAP70
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	33567

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Abstract (English)

Abstract (English)

Unlike conventional immune cells, the main function of regulatory T cells (Treg) and myeloid-derived suppressor cells (MDSC) is not the host defence but the regulation of immune responses. Their dysfunction can lead to a variety of possible harmful effects for the organism. In case of a reduced activity of these suppressive immune cells, a diminished inhibition of autoreactive cells can be seen, which can potentially trigger autoimmune diseases. An increased suppressor capacity, on the other hand, can potentially inhibit an adequate immune response towards cancer cells and thereby allow tumors to grow. The tumor necrosis factor (TNF) is, in addition to a wide variety of other mediators, an important modulator of the function of suppressive immune cells. In earlier experiments from our laboratory it could be shown that certain types of agonists of the TNF receptor 2 (TNRF2) inhibit the Treg-induced suppression of CD4+ and CD8+ T cells. The aim of this thesis was to study the effect the TNFR2-specific agonist TNCscTNF80 had on effector lymphocytes and suppressive immune cells. It was shown that TNCscTNF80 inhibits the Treg-associated suppression of conventional T cells. Moreover, the effects of TNFR2 agonists on the function, phenotype and intracellular signalling events in those cells were studied, with focus on Treg. It was demonstrated that TNCscTNF80 led to a reduced expression of certain surface markers that are thought to be essential for proper Treg function. It can thus be speculated that agonists of the TNFR2 hinder the suppression of Treg by changing the composition of their surface markers. In order to study the effect TNFR2 signalling had on intracellular signalling pathways in Treg, the activity of two effector molecules was determined under the influence of TNCscTNF80: the signal transducer and activator of transcription 5 (Stat5) and the ζ-chain-associated protein of 70kD (ZAP70). They are activated in response to the stimulation of the T cell receptor (TCR) and IL-2 receptor (IL-2R) respectively. However, TNCscTNF80 did not considerably change the expression of those signalling molecules in Treg.

Translation of the abstract (German)

Regulatorische T-Zellen (Treg) und myeloide Suppressorzellen sind Immunzellen, deren Hauptfunktion nicht in der Abwehr von Pathogenen, sondern in der Regulation von Immunantworten liegt. Die Fehlfunktion dieser immunregulatorischen Zellen kann eine Vielzahl von fatalen Folgen haben. Falls die immunregulatorische Funktion geschwächt ist, kann dies zu einer fehlenden Hemmung von autoreaktiven Zellen führen. Diese überschießende Aktivität von Immunzellen gegen das köpereigene Gewebe kann zu der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen. Andererseits können die suppressiven Zellen auch verstärkt aktiv sein. Die gesteigerte Inhibition von Immunzellen kann in diesem Fall eine adäquate Immunreaktion gegen Krebszellen verhindern und begünstigt damit die Entwicklung und Ausbreitung von Tumoren. Neben einer Vielzahl von Mediatoren wird auch der Tumor Nekrose Faktor (TNF) als ein wichtiger Modulator jener immunsuppressiven Zellen gesehen. In vorausgehenden Experimenten in unserem Labor konnte gezeigt werden, dass bestimmte Agonisten von dem TNF-Rezeptor Typ 2 (TNFR2) die Suppression von CD4+ und CD8+ T-Zellen durch Treg hemmen. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen von dem spezifischen TNFR2-Agonisten TNCscTNF80 auf die Suppressionsfähigkeit von Treg und myeloiden Suppressorzellen zu bestimmen. Es konnte gezeigt werden, dass TNCscTNF80 die Suppression von T-Zellen durch diese regulatorischen Immunzellen hemmt. Des Weiteren wurde untersucht, welche Veränderungen TNCscTNF80 in Treg auf molekularer Ebene auslöst. TNCscTNF80 führte zu einer verminderten Expression von bestimmten Oberflächenmolekülen, die charakteristisch für Treg sind und die zu deren Suppressorfunktion beitragen sollen. Es kann daher spekuliert werden, dass Agonisten am TNFR2 die Funktion von Treg hemmen, indem sie die Zusammensetzung der Oberflächenmoleküle verändern. Außerdem wurde überprüft, ob TNCscTNF80 einen Einfluss auf intrazelluläre Signalkaskaden in Treg hat. Dafür wurde die Aktivität von zwei Signalmolekülen untersucht; dem signal transducer and activator of transcription 5 (Stat5) und dem ζ-chain-associated protein of 70kD (ZAP70), welche in Folge der Stimulation von dem T-Zell Rezeptor (TCR) bzw. dem IL-2 Rezeptor (IL-2R) hochreguliert werden. TNCscTNF80 hatte jedoch keinen deutlichen Einfluss auf die Aktivierung dieser Signalmoleküle in Treg.

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