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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-338655
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.33865
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 10 June 2016 |
| Referee: | Prof. Dr. med Albrecht Reichle |
| Date of exam: | 6 June 2016 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie) |
| Keywords: | hepatozelluläres Karzinom, antiangiogenetische Therapie |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 33865 |
Abstract (German)
Das hepatozelluläre Karzinom ist das fünfthäufigste Karzinom weltweit. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelt sich bei der Mehrzahl der Fälle auf dem Boden einer Leberzirrhose. Die Leberzirrhose wird ausgelöst durch toxische Stoffe wie Alkohol oder Aflatoxine, aber auch durch Viren, wie bei chronischer Hepatitis B oder C, sowie durch seltenere genetische Erkrankungen wie M. Wilson oder eine ...
Abstract (German)
Das hepatozelluläre Karzinom ist das fünfthäufigste Karzinom weltweit. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelt sich bei der Mehrzahl der Fälle auf dem Boden einer Leberzirrhose. Die Leberzirrhose wird ausgelöst durch toxische Stoffe wie Alkohol oder Aflatoxine, aber auch durch Viren, wie bei chronischer Hepatitis B oder C, sowie durch seltenere genetische Erkrankungen wie M. Wilson oder eine Hämochromatose. Nicht zu vergessen ist die nicht- alkoholbedingte Steatohepatitis. In diesem Falle spielen Übergewicht und Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle. Chronischen Entzündungsreaktionen, die durch die genannten Erkrankungen hervorgerufen werden, sind Nährböden für die dadurch entstehende Leberzirrhose. In diesem entzündeten zirrhotischen Gewebe kann das hepatozelluläre Karzinom (HCC) entstehen.
Beim fortgeschrittenen HCC gibt es bisher wenige systemisch wirksame Therapieoptionen. Mit dem vorliegenden Therapiekonzept wurde versucht, neue Therapieprinzipien auch auf das fortgeschrittene und vortherapierte HCC anzuwenden. Die nieder-dosierte metronome Chemotherapie, welche angiostatisch und immunmodulatorisch wirkt, wird im vorliegenden Therapiekonzept durch eine antiiflammatorische Komponente (COX-2 Hemmer und PPAR-gamma Agonist) ergänzt um insbesondere auch über die Entzündungskontrolle Tumoransprechen zu erzielen.
38 Patienten mit fortgeschrittenem HCC wurden zwischen 2004-2006 in die Studie aufgenommen. Hiervon waren 42% voroperiert (Leberteilresektion), 26,3% wurden bereits mit einem oder mehreren lokalablativen Verfahren behandelt, 23,7% der Patienten wurden systemisch vortherapiert. Die Intent-to-treat (ITT) Population umfasst 30 Patienten, welche mehr als 6 Wochen Studienmedikation erhielt.
Das primäre Zielkriterium, das progressionsfreie Überleben, beträgt in der ITT Population (n=30) im Median 8,4 Monate (95%CI 0-18.13). Patienten mit vorausgegangener Tumorresektion hatten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben.
Das Gesamtüberleben in der ITT-Analyse lag bei 9,4 Monaten (95% CI 4.82-13.97). Patienten mit ECOG 0, mit Tumorgröße > 5 cm, vorausgegangener Resektion des Tumorbulks und niederem CLIP-Score hatten ein signifikant längeres Überleben.
Der Abfall des C-reaktiven Proteins im Serum oder ein Abfall des AFP im Serum unter Therapie sind mit signifikant verbessertem Gesamtüberleben assoziiert.
Insgesamt kam es zu wenigen Abbrüchen der Therapie wegen Toxizität der Studientherapie und nur wenige Grad 3 und 4 Toxizitäten wurden beobachtet. Somit kann von einer sehr sicheren Medikation gesprochen werden insbesondere auch im Vergleich zur Standard Therapie mit Sorafenib.
Obwohl in der vorliegenden Studie überwiegend intensiv vortherapierte Patienten eingeschlossen wurden, liegt im Vergleich zur etablierten Standardtherapie bei fortgeschrittenem HCC mit dem Multikinaseinhibitor Sorafenib (S3 Leitlinie; SHARP Studie), das mediane Überleben der vorliegenden Studie nur 1,1 Monate unter dem der Standardtherapie (9,4 Monate versus 10,7 Monate). Die vorliegende Studie gibt nicht nur einen Überblick über ein neues Therapieregime, sondern erlaubt auch einen Ausblick auf neue Sichtweisen.
Mit der neuen Therapiestrategie für maligne Tumore, weg von der Therapie der einzelnen Tumorzelle hin zur Therapie des ‚Tumor-Systems‘, d.h. hin zur Therapie der Tumorzelle und ihrer benachbarten stromalen Umgebung, können bei fortgeschrittenen, chemotherapie-resistenten Tumoren auch bei anderen histologischen Tumorentitäten große Fortschritte erzielt werden. Biomodulatorische Therapien stellen somit eine ernstzunehmende Ergänzung dar zur klassischen zielgerichteten Tumortherapie.
Translation of the abstract (English)
The hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most frequent carcinoma in the world. It develops mainly from liver cirrhosis that is induced through toxic substances like alcohol or aflatoxins. But also viral infections, like a hepatitis B or C, or less frequent genetic diseases, like Morbus Wilson or a hemochromatosis, can cause a liver cirrhosis. So can do the non-alcoholic steatohepatitis. In ...
Translation of the abstract (English)
The hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most frequent carcinoma in the world. It develops mainly from liver cirrhosis that is induced through toxic substances like alcohol or aflatoxins. But also viral infections, like a hepatitis B or C, or less frequent genetic diseases, like Morbus Wilson or a hemochromatosis, can cause a liver cirrhosis. So can do the non-alcoholic steatohepatitis. In this case adipositas and diabetes type 2 play an important role. The hepatocellular carcinoma evolves amid chronic inflammatory reactions caused by the mentioned diseases, which provide a good matrix for HCC to grow.
Up to now there are only few options for a systemic therapy of the advanced HCC. The therapy concept underlying this study at hand tries to adapt new strategies to the treatment of the advanced and pretreated HCC. The low dosed metronomic chemotherapy of this study, that operates angiostatic and immune modulatoric, is complemented with an anti-inflammatory component (COX-2-inhibitor and PPAR-gamma agonist) to achieve a tumor response through controlling inflammation.
For the study 38 patients with advanced HCC were recruited from 2004 until 2006. 42% had had a partial liver resection, 26,3% had been pretreated with one or more local ablative procedures, and 23,7% of the patients had undergone systemic therapies. The Intent-to-treat (ITT) population encompasses 30 patients, who received the study medication for more than six weeks.
The progression free survival as primary goal criterion was median 8,4 months (95%CI 0-18.13) in the ITT population (n=30). Patients with previous tumor resection had a significant better progression free survival.
The overall survival was 9,4 months in the ITT analysis (95% CI 4.82-13.97). Patients with ECOG 0, tumor size > 5 cm, previous tumor debulking and low CLIP score had a significant longer overall survival.
Also a decrease of C-reactive protein or a drop of AFP in the serum during study medication was correlated with a significant better overall survival. Altogether there have been only few therapy discontinuations because of toxicity of the study medication. Only few toxicities grade 3 and 4 have been observed. Especially in comparison with the standard therapy with Sorafenib, this therapy can be considered very safe.
In comparison with the standard therapy of advanced HCC with the multi-kinase inhibitor Sorafenib (S3 guideline; SHARP study) the median survival of the study at hand only lies 1,1 months under the median of the standard therapy (9,4 months versus 10,7 months). And that despite of the fact, that most of the patients were intensively pretreated. The current study does not only give an overview of new therapy regimens, but also allows looking out on new perspectives.
Instead of the therapy of a single tumor cell the therapy of the whole tumor system, i.e. the therapy of tumor cells and their adjacent stromal surrounding, can improve the treatment of advanced or chemotherapy resistant tumors of other tumor entities . Therefore, biomodulatory therapies must be considered a valuable addition to classic/conventional targeted therapies.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 22:36
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