Indirect inference of synergistic and alternative signalling of intracellular pathways

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	July 2016
Referee:	Prof. Dr. Rainer Spang
Date of exam:	22 July 2016
Institutions:	Medicine > Institut für Funktionelle Genomik > Lehrstuhl für Statistische Bioinformatik (Prof. Spang) Informatics and Data Science > Department Computational Life Science > Lehrstuhl für Statistische Bioinformatik (Prof. Spang)
Keywords:	signalling, pathway, boolean, logical, nested, effects, models, cancer, hyper-graph, graph, network, propagation, transduction
Dewey Decimal Classification:	000 Computer science, information & general works > 004 Computer science 500 Science > 510 Mathematics 500 Science > 570 Life sciences 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	34157

Abstract (English)

In this work we introduce Boolean Nested Effects Models (B-NEM). B-NEM combines the indirect inference on signalling pathways of the original Nested Effects Models (NEM) with the logical modelling of the CellNet Optimizer. The pathway molecules are called signalling genes (S-genes). These S-genes can be perturbed, e.g. stimulated or inhibited. These perturbations effect the transcription and ...

Abstract (English)

In this work we introduce Boolean Nested Effects Models (B-NEM). B-NEM combines the indirect inference on signalling pathways of the original Nested Effects Models (NEM) with the logical modelling of the CellNet Optimizer.

The pathway molecules are called signalling genes (S-genes). These S-genes can be perturbed, e.g. stimulated or inhibited. These perturbations effect the transcription and production of mRNA (gene expression) in the cell nucleus. The mRNA products respectively the effected genes are called E-genes. From a subset relationship between sets of E-genes we can make inference on the signalling pathway. For example if the E-genes reacting to the inhibition of S-gene B are a noisy subset of the E-genes reacting to the inhibition of A, we conclude, that A is upstream of B.

We extend NEM by replacing the upstream-downstream relationship of S-genes with boolean functions. For example if S-genes A and B are both needed for the signal to be propagated to C, we call that an AND-gate. E-genes, whcih react to the inhibition of C also reacto to the inhibition of A or the inhibition of B. If the signal can independently be propagated to C via A or B, we call that an OR-gate. This time the E-genes do not react to the single inhibitions of A or B, but to the double inhibition of both.

We successfully apply B-NEM to simulated data and three different cancer datasets.

Translation of the abstract (German)

In dieser Arbeit stellen wir Boolean Nested Effects Models (B-NEM) vor. B-NEM kombiniert die indirekte Inferenz der originalen Nested Effects Models auf Signalwege mit dem logischen Model des CellNet Optimizers. Die Moleküle im Signalweg werden Signalgene (S-gene) genannt. Diese S-gene können beeinflusst werden, z.B. durch Stimulation oder Unterdrückung. Diese Beeinflussung hat Auswirkungen auf ...

Translation of the abstract (German)

In dieser Arbeit stellen wir Boolean Nested Effects Models (B-NEM) vor. B-NEM kombiniert die indirekte Inferenz der originalen Nested Effects Models auf Signalwege mit dem logischen Model des CellNet Optimizers.

Die Moleküle im Signalweg werden Signalgene (S-gene) genannt. Diese S-gene können beeinflusst werden, z.B. durch Stimulation oder Unterdrückung. Diese Beeinflussung hat Auswirkungen auf die Produktion der mRNA (gen expression) im Zellkern. Die mRNA Produkte bzw. gene werden E-gene genannt. Von einer Teilmengenbeziehung zwischen verschiedenen Mengen von E-genen können wir Schlussfolgerungen über den Signalweg machen. Zum Beispiel, wenn E-gene, die auf die Unterdrückung von B reagieren eine Teilmenge der E-gene sind, die auf A reagieren, folgern wir dass ich A in der Hierarchie über B befindet.

Wir erweitern NEM indem wir diese Hierarchy mit boolschen Funktionen ersetzen. Zum Beispiel, wenn A und B beide benötigt werden, um das Signal an C weiterzuleiten, nennen wir das AND-gate. E-gene, die auf eine Unterdrückung von C reagieren, reagieren auch auf die Unterdrücklung von A und auf die von B. Wenn das signal unabhängig von A oder B an C weitergeleitet wird, nennen wir das OR-gate. Diesmal reagieren die E-gene nicht auf die einzlnen Unterdrückungen von A oder B, sondern nur auf die doppelte Unterdrückung von beiden.

Wir wennden B-NEM erfolgreich auf simulierte Daten und drei verschiedene Krebsdatensätze an.

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