Rezeptoren für B cell Activating Factor of the Tumor Necrosis Factor Family (BAFF) auf Synovialen Fibroblasten - Vergleichende Studie zwischen Rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose - University of Regensburg Publication Server

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	5 September 2016
Referee:	Prof. Dr. Georg Pongratz
Date of exam:	30 August 2016
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	BAFF, BAFF-Rezeptor, TACI, BCMA, Synoviale Fibroblasten, Rheumatoide Arthritis, RA
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	34504

Abstract (German)

In der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) nehmen synoviale Fibroblasten (SF) eine zentrale Rolle ein. Sie sind bedeutend für die Regulation anderer Zellen, die Aufrechterhaltung des proinflammatorischen Milieus und die ablaufende Gelenkdestruktion. Im Serum von RA-Patienten konnten erhöhte BAFF- und APRIL-Spiegel nachgewiesen werden. Unzureichend untersucht ist bislang das Zusammenspiel ...

Abstract (German)

In der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) nehmen synoviale Fibroblasten (SF) eine zentrale Rolle ein. Sie sind bedeutend für die Regulation anderer Zellen, die Aufrechterhaltung des proinflammatorischen Milieus und die ablaufende Gelenkdestruktion. Im Serum von RA-Patienten konnten erhöhte BAFF- und APRIL-Spiegel nachgewiesen werden. Unzureichend untersucht ist bislang das Zusammenspiel zwischen den Liganden des BAFF/APRIL-Systems und SF.
Die in dieser Arbeit verwendeten Gewebeproben wurden im Rahmen von Knie-TEP-Operationen bei Patienten mit Osteoarthrose (OA) oder RA gewonnen. Mittels FACS-Analyse und Immunhistochemie wurde zunächst untersucht, ob SF von OA- und RA-Patienten die für eine Interaktion nötigen Rezeptoren BAFF-R, TACI und BCMA exprimieren. In einem weiteren Schritt wurde der Einfluss verschiedener Zytokine, TLR-Agonisten und Zell-Aktivatoren auf das Expressionsprofil der Rezeptoren untersucht. Schließlich wurde aufgrund der bekannten BAFF-Funktionen bei anderen Zellarten mittels Annexin-Färbung und Durchflusszytometrie überprüft, wie sich eine BAFF-Stimulation auf die Apoptoserate bei SF auswirkt.
Auf SF von OA- und RA-Patienten konnte erstmals die Expression der drei Rezeptoren BAFF-R, TACI und BCMA nachgewiesen werden. Dabei kamen TACI und BCMA signifikant häufiger auf SF von RA-Patienten vor. Die Expression der Rezeptoren ist dabei durch IL-1, TNF-α, IFN-γ, CpG, PMA und BAFF beeinflussbar. Außerdem konnte gezeigt werden, dass sich BAFF entgegen der Erwartung bei SF negativ auf das Überleben der Zellen auswirkt. Es ergaben sich Hinweise darauf, dass diese Wirkungen möglicherweise mit Größe und Art des verwendeten BAFFs zusammenhängen.
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass SF über die nötigen Rezeptoren verfügen, um von BAFF und APRIL beeinflusst zu werden. Außerdem wurden Einflussfaktoren auf die Rezeptorexpression identifiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Rolle des BAFF/APRIL-Systems in der Pathogenese der RA weit über die Regulation von B-Zellen hinaus gehen könnte.

Translation of the abstract (English)

Synovial Fibroblasts (SF) play a central role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). They are crucial for the regulation of other cells, the maintenance of a proinflammatory environment and bone destruction. Elevated levels of BAFF and APRIL were detected in the serum of RA patients. So far, interaction between the ligands of the BAFF/APRIL system and SF has not been examined ...

Translation of the abstract (English)

Synovial Fibroblasts (SF) play a central role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). They are crucial for the regulation of other cells, the maintenance of a proinflammatory environment and bone destruction. Elevated levels of BAFF and APRIL were detected in the serum of RA patients. So far, interaction between the ligands of the BAFF/APRIL system and SF has not been examined sufficiently.
The samples used in this paper were obtained from patients with osteoarthritis (OA) or RA during knee-TEP operations. First of all, expression of the known BAFF-binding receptors BCMA, TACI and BAFF-R was analyzed in SF of patients with OA and RA using flow cytometry and immunohistochemistry. In a further step, the influence of several stimulants, including cytokines, TLR-agonists and cell activators on receptor expression was tested. Finally, taking into account BAFF function in other cell types, SF were stimulated with BAFF and stained with Annexin V in order to analyze its effect on apoptosis in SF.
For the first time, expression of all three receptors BAFF-R, TACI and BCMA was detected on SF of OA and RA patients. TACI and BCMA were found significantly more often on RA SF. Expression of the receptors was regulated by IL-1, TNF-α, IFN-γ, CpG, PMA und BAFF. In addition, we could show that contrary to expectations BAFF had a negative impact on survival of both RA and OA SF. Furthermore, there are clues indicating that these results depend on size and structure of applied BAFF.
In summary, we showed that SF express the necessary receptors for interacting with BAFF and APRIL and determined ways of how receptor expression is regulated. Taking into consideration the results of this paper, the role of the BAFF/APRIL system in the pathogenesis of RA possibly goes well beyond mere regulation of B cells.

Rezeptoren für B cell Activating Factor of the Tumor Necrosis Factor Family (BAFF) auf Synovialen Fibroblasten - Vergleichende Studie zwischen Rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose

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