Analyse des Engraftments bei Patienten mit Myelofibrose nach allogener Stammzelltransplantation

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	30 March 2017
Referee:	PD Dr. med. Jochen Grassinger
Date of exam:	29 March 2017
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Keywords:	Allogene Stammzelltransplantation, Myelofibrose, graft failure, engraftment
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	35441

Abstract (German)

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung von malignen und nicht-malignen Erkrankungen der Hämatopoese und stellt für Patienten mit Myelofibrose (MF) bisher den einzigen kurativen Therapieansatz dar. Wie in der Literatur beschrieben sowie bei den in der Klinik und Poliklinik der Inneren Medizin III transplantierten MF Patienten beobachtet wird, ...

Abstract (German)

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist ein etabliertes Verfahren zur
Behandlung von malignen und nicht-malignen Erkrankungen der Hämatopoese und stellt für Patienten mit Myelofibrose (MF) bisher den einzigen kurativen Therapieansatz dar. Wie in der Literatur beschrieben sowie bei den in der Klinik und Poliklinik der Inneren Medizin III transplantierten MF Patienten beobachtet wird, kommt es im Vergleich zu Patienten mit anderen malignen hämatologischen Erkrankungen nach einer allogenen SZT bei Patienten mit MF oftmals zu einem verzögerten oder einem ausbleibendem Anwachsen (Engraftment) der transplantierten Zellen. Letzteres wird auch als Transplantatversagen (Graft failure, GF) bezeichnet und geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher. Im Rahmen dieser Arbeit konnte in der retrospektiven Datenauswertung durch eine Gegenüberstellung des Patientenkollektivs von MF Patienten mit einer Vergleichsgruppe von Patienten mit AML diese klinische Beobachtung bestätigt werden. Weiterhin lag der Fokus auf der statistischen Auswertung von klinisch erhobenen Parametern und deren Einfluss auf das Engraftment der hämatopoetischen Stammzellen (HSZ), wobei sich die Auswahl der untersuchten Parameter nach in der Literatur diskutierten Einflussfaktoren auf das outcome nach SZT richtete. Lediglich für die Milzgröße konnte in dieser Arbeit ein signifikanter
Einfluss auf das Engraftment gezeigt werden. Ob ein Zusammenhang zwischen dem verzögerten Engraftment und GF in Bezug auf die HLA-Kompatibilität zwischen Spender und Empfänger besteht, konnte nicht abschließend geklärt werden. Es zeigte sich lediglich ein Trend zu schnellerem Engraftment bei den Patienten, welche ihr Transplantat von einem HLA-kompatiblen Geschwisterspender erhielten. Eine mögliche Ursache hierfür liegt in der geringen Größe der untersuchten Gruppe an
Patienten mit MF. Da durch keinen der untersuchten Faktoren die Verzögerung im Engraftment im Vergleich zu anderen hämatologischen Erkrankungen hinreichend erklärt werden konnte, bestand die Vermutung, dass die progressive Osteosklerose, Neovaskularisierung und Fibrose des Knochenmarks (KM) eine Dysregulation der Interaktion zwischen den transplantierten HSZ und dem Mikroenvironment im KM bewirken und somit sowohl das Homing als auch das Engraftment der HSZ gestört sind. Um das Homing-Verhalten von HSZ zu untersuchen, wurden Verlaufsmessungen
von CD 34+ und CD34+CD38- Zellen sowie von CFC im peripheren Blut (PB) nach Transplantation sowohl bei Patienten mit MF als auch bei Patienten mit AML durchgeführt. Den Patienten wurde direkt nach der Transplantation zu definierten Zeitpunkten Blut abgenommen und mittels durchflusszytometrischer Analyse die Anzahl an zirkulierenden HSZ im PB bestimmt. Es zeigte sich hierbei eine signifikant niedrigere Anzahl an zirkulierenden CD34+ Zellen bei Patienten mit MF im Vergleich zu AML Patienten in der frühen Phase nach der Transplantation. Eine mögliche
Ursache besteht in einem vermehrten Pooling der linienspezifisch bereits
differenzierteren CD34+ Zellen in der vergrößerten Milz. Interessanterweise konnte jedoch kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der zirkulierenden CD34+CD38-Zellen und CFC zu gleichen Zeitpunkten beobachtet werden. Es scheint demnachkeinen Unterschied im Homing-Verhalten der frühen Progenitorzellen zwischen den beiden Erkrankungen zu geben. Zur Untersuchung von milzunabhängigen Ursachen des verzögerten Engraftments
wurden zudem immunhistochemische Untersuchungen von KM Proben von
Patienten mit MF sowie von nicht fibrotischem KM durchgeführt. Bereits in
Voruntersuchungen konnte gezeigt werden, dass bestimmte Proteine wie OPN, ICAM-1, VCAM-1 und SDF-1, die von Endothel- und Stromazellen im KM exprimiert werden, eine zentrale Rolle in der chemotaktische Steuerung des Homings und des Lodgements in die Stammzellnische einnehmen. Für die Adhäsionsproteine OPN, ICAM-1 und SDF-1 konnte kein Nachweis einer Änderung der Expression in den KM Proben von MF Patienten im Vergleich zu nicht fibrosiertem KM gezeigt werden, hingegen konnte ein deutlicher Verlust von VCAM-1 in den KM Proben der MF Patienten nachgewiesen werden. Es kann vermutet werden, dass dieser Verlust durch die Zunahme an Proteasen im fibrosierten KM der Patienten mit MF verursacht wird.

Translation of the abstract (English)

Myelofibrosis (MF) results in bone marrow fibrosis, cytopenia, extramedullary hematopoiesis and splenomegaly. The only curative treatment for myelofibrosis is the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). In this study we showed, that the engraftment and graft failure (GF) after HSCT is more often in patients with myelofibrosis than in patients with acute myeloid leukemia (AML). ...

Translation of the abstract (English)

Myelofibrosis (MF) results in bone marrow fibrosis, cytopenia, extramedullary hematopoiesis and splenomegaly. The only curative treatment for myelofibrosis is the allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). In this study we showed, that the engraftment and graft failure (GF) after HSCT is more often in patients with myelofibrosis than in patients with acute myeloid leukemia (AML). One factor we found related to delayed engraftment was the spleen size. The measurement of circulating CD34+ hematopoietic stem cells (HSC) at defined timepoints after transplantation showed a significantly reduced number of cells in MF patients compared to AML. A possible reason for reduced engraftment and GF in MF patients could be an early pooling of CD34+ HSC in the enlarged spleen.
With immunohistological stainings of bone marrow (BM) sections of patients with MF and AML we analyzed differences of the expression of proteins necessary for the homing and lodgement of the transplanted HSC. We found a significant loss of vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in MF patients, caused by an increased expression of proteases within the BM. The data suggest that delayed engraftment and GF in MF patients is caused by an BM homing defect caused by the loss of VCAM-1.

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