Einfluss des TNF/TNF-Rezeptor-Systems auf Myeloid-Derived Suppressor Cells

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	1 August 2017
Referee:	Prof. Dr. Daniela Männel
Date of exam:	20 July 2017
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Immunologie
Keywords:	MDSC, TNF, TNFR2, TNFR2-Agonist, STAR2,
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	36061

Abstract (German)

In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals die Effekte des spezifischen TNFR2-Agonisten TNC-sc-mTNF80 (STAR2) auf MDSC in vitro untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Funktion bereits ausgereifter MDSC durch TNFR2-Aktivierung nicht beeinflusst wurde. Die Kultivierung der MDSC in GM-CSF mit dem TNFR2-Agonisten führte jedoch zu einer verminderten Ausbeute nach Kultur und einer verringerten ...

Abstract (German)

In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals die Effekte des spezifischen TNFR2-Agonisten TNC-sc-mTNF80 (STAR2) auf MDSC in vitro untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Funktion bereits ausgereifter MDSC durch TNFR2-Aktivierung nicht beeinflusst wurde. Die Kultivierung der MDSC in GM-CSF mit dem TNFR2-Agonisten führte jedoch zu einer verminderten Ausbeute nach Kultur und einer verringerten Suppressionsfähigkeit der T-Zellproliferation und einer verringerter NO-Produktion. Der beobachtete Effekt war mehrfach reproduzierbar und klar dosisabhängig.
In vivo fand sich bei gesunden Wildtyp-Mäusen durch TNFR2-Aktivierung lediglich eine auf das Knochenmark beschränkte Expansion der MDSC-Populationen, ohne dass es zu ausgeprägten systemischen Nebenwirkungen zu kommen schien. Andere Zellpopulationen, wie regulatorische T-Zellen, B-Zellen oder T-Zellen wurden durch die selektive TNFR2-Aktivierung nicht beeinflusst. Im Fibrosarkom-Tumormodell kam es vermutlich aufgrund eines fehlerhaften Batches sowohl in der Kontroll- als auch in der Therapiegruppe zu einer spontanen Remission der Tumore. Trotzdem fand sich durch den immunologischen Stimulus ein um ein Vielfaches stärkerer Anstieg der MDSC-Populationen nach mehrmaliger Applikation des TNFR2-Agonisten als bei gesunden Mäusen. Der Effekt beschränkte sich im Tumormodell nicht auf das Knochenmark, sondern ließ sich auch deutlich in der Milz nachweisen. Anzeichen für ausgeprägte systemische Nebenwirkungen fanden sich auch im Tumormodell nicht.

Translation of the abstract (English)

In this project the influence of the specific TNFR2-Agonist TNC-sc-mTNF80 (STAR2) on MDSC was investigated in vitro for the first time. We found the function of already differentiated MDSC not to be influenced by TNFR2-activation. Cultivation of MDSC in GM-CSF with the TNFR2-Agonist, however, lead to a diminished recovery and reduced suppressive capabilities of MDSC on T-cell-proliferation and ...

Translation of the abstract (English)

In this project the influence of the specific TNFR2-Agonist TNC-sc-mTNF80 (STAR2) on MDSC was investigated in vitro for the first time. We found the function of already differentiated MDSC not to be influenced by TNFR2-activation. Cultivation of MDSC in GM-CSF with the TNFR2-Agonist, however, lead to a diminished recovery and reduced suppressive capabilities of MDSC on T-cell-proliferation and lower levels of NO-production. The observed effects were reproducible and clearly dose-dependent.
In vivo naive WT-Mice only showed an expansion of MDSC-Populations in the bone marrow when injected with the TNFR2-Agonist. Other immune cell populations like regulatory T-cells, B-cells or T-cells remained constant in size. There were no indications for marked systemic side effects. In an experiment with subcutaneously placed fibrosarcomas both, the treatment and the control group, experienced a spontaneous remission of the tumor probably caused by a defective tumor cell batch. Nonetheless a manifold increase of MDSC-Populations was seen in all tumor-challenged mice after repeated treatment with the TNFR2-Agonist, which was significantly higher than in the control group or in naive mice treated with the TNFR2-Agonist. The marked increase was not limited to the bone marrow but also observed in the spleen. Marked systemic side effects were not detected.

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