| License: Creative Commons Attribution 4.0 (13MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-362180
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.36218
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 1 October 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Date of exam: | 22 September 2017 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Keywords: | cyclic amino acids, tripeptide catalysis, NPY ligands, cyclopropane ring-opening, homo-beta-proline |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 36218 |
Abstract (English)
The present thesis deals with the synthesis and application of beta- and gamma-amino acids based on aminopyrrolidine carboxylic acid (APC) and aminocyclopentane carboxylic acid (ACPC) as organocatalysts, as structural elementes in peptides and as building blocks for total syntheses. In the first part, APC and ACPC were investigated regarding their catalytic activity in organocatalysis. The use ...
Abstract (English)
The present thesis deals with the synthesis and application of beta- and gamma-amino acids based on
aminopyrrolidine carboxylic acid (APC) and aminocyclopentane carboxylic acid (ACPC) as organocatalysts, as structural elementes in peptides and as building blocks for total syntheses. In the first part, APC and ACPC were investigated regarding their catalytic activity in organocatalysis. The use of the cis-APC based organocatalyst (ent)-100 in anti-Mannich
reactions gave only poor results, whereas tripeptides containing cis-APC or cis-ACPC as central building block proved successful. In these tripeptides, both enantiomers of each fivemembered ring amino acid were used. The tripeptides were tested in terms of their catalytic performance related to the application of pressure, which could cause a change in the conformation of the catalysts, possibly resulting in an increased catalytic activity. For the APC-tripeptides as well as for the ACPC-tripeptides a three- to eightfold increase in the reaction rate upon pressurization from 1 bar to approximately 5 kbar was observed, but this
was rather assigned to the general effect of pressure than to a change in the conformation of the catalysts. Only for the ACPC-tripeptides, a slight increase of enantioselectivity was
observed upon pressurization, which could imply a change of the active catalytic conformation. As well, one isomer was found to be catalytically more active than the other,
which might be explained by internal hydrogen bonding resulting in a conformationally less flexible catalyst.
The second part of this thesis describes the introduction of APC and ACPC into longerchained peptides. It could be implied by the exchange of unpolar ACPC to polar APC
building blocks in a alpha, beta-alternating model peptide that these more polar APC units can stabilize helical structure motifs in aqueous media. By the introduction of APC into the highly conserved C-terminal area of truncated neuropeptide Y (NPY) analogues in position 32 and/or 34, new Y4 receptor (Y4R) selective ligands were obtained. Herein, ligands
containing APC as well as ACPC building blocks could be identified as the most potent ones. It could be shown by the results of competition binding assays in combination with CD
spectroscopy, that a helical structure of the ligand is not required alone for Y4R binding. Moreover, it could be shown that ligands containing nonpolar residues (ACPC) at position 34 are preferred for Y4R binding over ligands containing a polar residue (APC) at this position. The diastereomeric mixture of 152 was described in the literature as a high affinity Y4R agonist. Therefore, in cooperation with K. Kuhn (Institute of Pharmacy), the (R,R)- und (S,S)-diastereomeres each of 152 were synthesized via Grubbs´ metathesis cross coupling reaction starting from enantiopure allylglycine esters 165. As (R,R)-152 was superior to (S,S)-152 in binding assays, [3H]-propionylation of (R,R)-152 gave access to high affinity
Y4R radioligand [3H](2R,7R)-169, which was used as radioligand in the above mentioned competition binding assays.
In the third part, cyclopropananted N-Boc-pyrrole 190 served as a platform for the synthesis of cyclic alpha-amino acids. The biologically active GABA analogue (S)-(+)-homo-beta-proline 188 could be obtained in a two-step synthesis starting from enantiopure 190 in quantitative yields. The (Lewis)-acid catalyzed cyclopropane ring-opening under full conservation of the enantiopurity represented the key step in this synthesis, in which the temperature of the reaction turned out to be the crucial parameter. Moreover, the optimized reaction conditions for the cyclopropane ring-opening were applied
to get access to the orthogonally protected trans-beta-aminopyrrolidine carboxylic acid 217 in enantiomerically pure form. Since synthetic protocols towards this kind of gamma-APC amino acids were not reported in the literature yet, this procedure represents the first enantioselective synthesis towards such compounds. Moreover, cyclopropanated N-Boc-pyrrole 248 served as platform for the cycloaddition with various dipolarophiles to get access to fused cycles such as 288, which contain already the core structure of cocaine (289). Current ongoing projects in the Reiser group were initiated by these findings.
Translation of the abstract (German)
Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese von beta- und gamma-Aminosäuren, basierend auf Aminopyrrolidin Carbonsäure (APC) und Aminocyclopentan Carbonsäure (ACPC) als Organokatalysatoren, als strukturgebende Elemente in Peptiden und als Bausteine für die Totalsynthese. Im ersten Abschnitt wurden APC und ACPC hinsichtlich ihrer Fähigkeit als Organokatalysator untersucht. Während der auf ...
Translation of the abstract (German)
Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese von beta- und gamma-Aminosäuren, basierend auf Aminopyrrolidin Carbonsäure (APC) und Aminocyclopentan Carbonsäure (ACPC) als Organokatalysatoren, als strukturgebende Elemente in Peptiden und als Bausteine für die Totalsynthese. Im ersten Abschnitt wurden APC und ACPC hinsichtlich ihrer Fähigkeit als Organokatalysator untersucht. Während der auf cis-APC basierende Organokatalysator (ent)-100 in anti-Mannich Reaktionen nur unzureichende Ergebnisse lieferte, erzielten Tripeptide, welche als zentralen Baustein cis-APC oder cis-ACPC enthielten, positivere Resultate. Hierbei wurden beide Enantiomere der Fünfring
Aminosäuren verwendet. Diese Tripeptide wurden bezüglich ihrer katalytischen Aktivität unter dem Einfluss von Druck untersucht, welcher eine konformative Änderung der
Katalysatoren und somit eine Steigerung der katalytischen Aktivität bewirken sollte. Sowohl für die APC- als auch für die ACPC-basierenden Tripeptide konnte ein bis zu achtfacher
Anstieg der Reaktionsgeschwindigkeit bei einem Druckanstieg von 1 Bar auf ca. 5 kBar beobachtet werden. Dieser Anstieg scheint jedoch eher auf den generellen Einfluss des
Druckes zurückzuführen zu sein, als auf eine konformative Änderung des Katalysators. Lediglich die auf ACPC basierenden Tripeptide zeigten bei Druckanlegung einen leichten Anstieg der Enantioselektivität, was auf eine Änderung der katalytisch aktiven Konformation
schließen lässt. Ebenso erwies sich je ein Isomer als katalytisch aktiver als das andere, was sich durch interne Wasserstoffbrückenbindungen und eine damit eingeschränkte Flexibilität der Katalysatoren erklären lässt.
Der zweite Abschnitt behandelt den Einbau von APC- und ACPC-Bausteinen in längerkettige Peptide. Durch den Austausch von unpolaren ACPC- durch polare APC-Bausteine in einem alpha,beta-alternierenden Modellpeptid konnte mittels CD-Spektroskopie gezeigt werden, dass positiv geladene APC Einheiten helikale Sekundärstrukturen in wässrigen Medien stabilisieren können. Durch den Einbau von APC-Bausteinen in den hochkonservierten C-Terminus von verkürzten Neuropeptid Y (NPY) Analoga in Position 32 und/oder 34 konnten neue Liganden gefunden werden, welche selektiv an den Y4 Rezeptor (Y4R) binden. Hierbei konnten Liganden, welche sowohl den APC- als auch den ACPC-Baustein enthielten, als potenteste Analoga identifiziert werden. Ebenso konnte anhand der Ergebnisse von Kompetitionsbindungtests in Kombination mit CD-Spektroskopie gezeigt werden, dass nicht zwingend eine helikale Struktur der NPY Liganden benötigt wird, um eine Bindung am Y4R zu erreichen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass Liganden mit ungeladenen, aliphatischen Resten (ACPC) in Position 34 gegenüber geladenen, polaren Resten (APC) deutlich bevorzugt an den Y4R binden. In der Literatur wird die Diastereomerenmischung von 152 als hoch affiner Y4R Agonist beschrieben. Deshalb wurden in Kooperation mit K. Kuhn (Institut für Pharmazie) die jeweiligen (R,R)- und (S,S)-Diastereomere von 152 mittels Grubbs´ Metathese ausgehend von enantiomerenreinen Allylglycin Estern 165 dargestellt. In pharmakologischen Untersuchungen zeigte sich (R,R)-152 gegenüber (S,S)-152 als überlegen und wurde mittels [3H]-Propionylierung weiter zum Radioliganden 169 umgesetzt. [3H](2R,7S)-169 erwies sich als hoch affiner Y4R Radioligand und wurde in den zuvor erwähnten Kompetitionsbindungstests als Radioligand verwendet.
Im dritten Abschnitt diente cyclopropaniertes N-Boc-Pyrrol 190 als Basis für die Synthese von cyclischen gamma-Aminosäuren. Ausgehend von enantiomerenreinen 190 konnte das biologisch aktive GABA Analogon (S)-(+)-homo-beta-Prolin 188 in einer Zweistufensynthese in quantitativen Ausbeuten dargestellt werden. Schlüsselschritt war hierbei die (Lewis)-säurekatalysierte Cyclopropanöffnung unter vollem Erhalt des Stereozentrums, wobei die Reaktionstemperatur entscheidend war. Ebenso konnte unter Verwendung der optimierten Bedingungen der Cyclopropanöffnung die orthogonal geschützte trans-gamma-Aminopyrrolidin Carbonsäure 217 enantiomerenrein dargestellt werden. Ein Zugang zu solchen gamma-APC Aminosäuren wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben und somit stellt diese Route die erste enantioselektive Methode für diese Art von Aminosäuren dar. Außerdem konnte ausgehend von 248 durch Cycloaddition mit unterschiedlichen Dipolarophilen der Zugang zu Bicyclen wie 288 erreicht werden, welche bereits die Grundstruktur von Kokain 289 enthalten. Damit konnte die Grundlage für weitere Projekte gelegt werden, welche Gegenstand aktueller Forschungen am AK Reiser sind.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 20:53
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