New Analogs of Tariquidar: Synthesis, Characterization and Evaluation of their Inhibitory Activity against Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2)

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-363059
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.36305

Peña Solórzano, Diana Catherine

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Date of publication of this fulltext: 06 Nov 2017 23:04

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	May 2018
Referee:	Prof. Dr Oliver Reiser and Prof. Dr Burkhard Koenig and Prof. Dr Rodrigo Abonia and Prof. Dr Claudia Rubiano
Date of exam:	11 May 2017
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Burkhard König
Keywords:	tariquidar, ABCG2, resistance, modulator
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Partially
Item ID:	36305

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Abstract (Spanish)

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El primer capítulo describe los moduladores específicos de la ABCG2 reportados hasta la fecha, La visión global puede facilitar el diseño racional de nuevos moduladores potentes y seguros. La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, ABCG2) es un miembro de la superfamilia de transportadores ATP-binding cassette (ABC) y fue descubierta recientemente. En la fisiología normal actúa como herramienta de desintoxicación en las barreras de los tejidos, pero en las células tumorales ABCG2 media la resistencia contra los fármacos citotóxicos estructuralmente no relacionados, resultando en resistencia a múltiples fármacos (MDR) y una quimioterapia ineficaz. La inhibición selectiva de ABCG2 podría ser una estrategia atractiva para eludir la resistencia a múltiples fármacos en el tratamiento contra el cáncer.
El segundo capítulo describe el diseño, síntesis y evaluación de la actividad inhibitoria de nuevas cetonas sobre la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). La síntesis se lleva a cabo primero formando el enlace amida entre las acetofenonas y el ácido quináldico en presencia de trietilamina y cloruro de p-toluensulfonilo, seguido por una bromación en el carbono α a la cetona utilizando N-bromosuccinimida. El último paso es entonces una sustitución nucleofílica entre las tetrahidroisoquinolinas previamente sintetizadas y las cetonas bromadas para obtener el compuesto final. Esta serie fue activa sobre los transportadores ABC, especialmente sobre la ABCG2. El Compuesto 10c fue comparable en potencia con la Fumitremorgina C y los compuestos 10e y 10f tuvieron los mayores efectos inhibitorios. Las cetonas sintetizadas fueron estables en EMEM después de 24 horas de incubación.
En el tercer capítulo se reporta la síntesis de una nueva serie de chalconas derivadas del tariquidar como moduladores de la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). Compuestos reportados recientemente, como el UR-ME22-1 y el UR-COP78 fueron identificados como moduladores de la ABCG2 potentes y selectivos, pero bajo condiciones fisiológicas son hidrolizados por enzimas en el núcleo central. Para sustituir este fragmento lábil, se propone un reemplazo bioisostérico por una chalcona. La molécula final fue dividida en cuatro fragmentos para una fácil síntesis. El primer paso es obtener el enlace amida entre las aminoacetofenonas y el ácido quinaldico, adicionar las cadenas de etilen y trietilenglicol para mejorar la hidrofilicidad de los compuestos en las tetrahidroisoquinolinas y por último una condensación de Claisen-Schmidt. La chalcona 8d fue la más potente de la serie con un potencial desarrollo futuro como modulador clínico de ABCG2.

Translation of the abstract (English)

The first chapter describes the specific modulators of ABCG2 reported to date, The global vision can facilitate the rational design of new powerful and safe modulators. The breast cancer resistance protein (BCRP, ABCG2) is a member of the ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily and was recently discovered. In normal physiology it acts as a detoxification tool in tissue barriers, but in ABCG2 tumor cells mediates resistance against structurally unrelated cytotoxic drugs, resulting in multidrug resistance (MDR) and ineffective chemotherapy. Selective inhibition of ABCG2 could be an attractive strategy to circumvent multidrug resistance in cancer treatment.
The second chapter describes the design, synthesis and evaluation of the inhibitory activity of new ketones on the breast cancer resistance protein (ABCG2). The synthesis is carried out first by forming the amide bond between acetophenones and quinadic acid in the presence of triethylamine and p-toluenesulfonyl chloride, followed by bromination on the α-carbon to the ketone using N-bromosuccinimide. The last step is then a nucleophilic substitution between the previously synthesized tetrahydroisoquinolines and the brominated ketones to obtain the final compound. This series was active on ABC transporters, especially on ABCG2. Compound 10c was comparable in potency with Fumitremorgine C and compounds 10e and 10f had the greatest inhibitory effects. The synthesized ketones were stable in EMEM after 24 hours of incubation.
In the third chapter we report the synthesis of a new series of chalcones derived from tariquidar as modulators of the breast cancer resistance protein (ABCG2). Recently reported compounds, such as UR-ME22-1 and UR-COP78 were identified as potent and selective modulators of ABCG2, but under physiological conditions they are hydrolyzed by enzymes in the central nucleus. To replace this labile fragment, a bioisostic replacement by a chalcone is proposed. The final molecule was divided into four fragments for easy synthesis. The first step is to obtain the amide bond between the aminoacetophenones and the quinaldic acid, to add the chains of ethylene and triethylene glycol to improve the hydrophilicity of the compounds in the tetrahydroisoquinolines and finally a condensation of Claisen-Schmidt. Chalcone 8d was the most powerful of the series with a potential future development as a clinical modulator of ABCG2.

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