Gini, Andrea
(2018)
Mild oxidative Csp3-H bond functionalization applied for the synthesis, ring expansion and derivatization of heterocycles.
PhD, Universität Regensburg.
Date of publication of this fulltext: 02 May 2018 07:12
Abstract (English)
Csp3-H bonds are ubiquitous in natural and synthetic molecules, but chemists are still struggling to develop general and convenient methodologies for a gentle and direct activation of such bonds. Indeed, new mild and regioselective processes involving the oxidative functionalization of high energetic Csp3-H bonds are highly desirable, especially when valuable heterocyclic scaffolds are involved. ...
Abstract (English)
Csp3-H bonds are ubiquitous in natural and synthetic molecules, but chemists are still struggling to develop general and convenient methodologies for a gentle and direct activation of such bonds. Indeed, new mild and regioselective processes involving the oxidative functionalization of high energetic Csp3-H bonds are highly desirable, especially when valuable heterocyclic scaffolds are involved. Following this perspective, in this thesis are presented my results on the mild Csp3-H bond oxidative activation involved in the synthesis, ring expansion and functionalization of heterocycles.
In Chapter 2, two different approaches in which the oxidative C-H functionalization is applied on the formation of reactive dipolar species trapped in-situ by dipolar cycloaddition are shown. In this context, the TEMPO mediated formal “dehydrogenation” of N-carbamoyl protected hydroxylamines, and the consequent trapping of the generated unstable nitrones were proposed. This methodology resulted as a very efficient approach for the synthesis of several N-acyl and N-carbomoyl isoxazolines, allowing also the reaction with more challenging substrate, such as alkyl and allyl hydroxylamine. Furthermore, a two-step one-pot azide formation/click-reaction preliminary study was displayed. The reaction consisted in a copper/hydroxylperoxide mediated Csp3-H activation, addition of trimethylsilyl-azide and the consecutive click-reaction step. This strategy, in its simplicity, resulted very versatile, and it allowed the formation of poly-heterocycles from unstable azide substituted systems.
In Chapter 3, applications of diazocompounds in expansion ring reaction of heterocycles via Csp3-H oxidative functionalization were further explored. Following the experience grown in the García’s group, a novel methodology for the synthesis of demanding benzoazepine scaffold via TEMPO salt mediated Csp3-H oxidative functionalization/ring expansion of common tetrahydroisoquinoline was developed. Furthermore, a new synthetic pathway for a high value anti-obesity drug, so called Lorcaserin was porposed. Finally, a preliminary study for the achievement of a one-step Csp3-H bond functionalization/N-based expansion ring were displayed.
In Chapter 4, a novel oxidative activation/Ugi-type reaction was proposed. This strategy allowed for the first time the functionalization of benzylic Csp3-H bonds following a Ugi-type approach. In this way, several 9-imide acridanes and xanthenes were prepared, and the acridane scaffolds resulted a precursor of a novel and potent class of organo-photocatalyst. In addition, the proposed approach was also efficiently enrolled in the functionalization of other classes of substrate.
Translation of the abstract (German)
Csp3-H Bindungen sind sowohl in der Natur, als auch in synthetischen Molekülen allgegenwärtig. Chemikern ist es bis jetzt allerdings nicht gelungen, eine allgemein geeignete Methode zu entwickeln, um diese Art von Bindung mild und direkt zu aktivieren. Tatsächlich ist die Funktionalisierung von hoch energetischen Csp3-H Bindungen von sehr großen Interesse, besonders wenn heterozyklische ...
Translation of the abstract (German)
Csp3-H Bindungen sind sowohl in der Natur, als auch in synthetischen Molekülen allgegenwärtig. Chemikern ist es bis jetzt allerdings nicht gelungen, eine allgemein geeignete Methode zu entwickeln, um diese Art von Bindung mild und direkt zu aktivieren. Tatsächlich ist die Funktionalisierung von hoch energetischen Csp3-H Bindungen von sehr großen Interesse, besonders wenn heterozyklische Strukturen involviert sind. In diesem Zusammenhang, befasst sich meine Arbeit mit der milden oxidativen Csp3-H Bindungsaktivierung in der Synthese, Ringerweiterung und der Funktionalisierung von Heterozyklen.
In Kapitel 2 werden zwei verschiedene Konzepte der oxidativen C-H Funktionalisierung gezeigt, bei der die Bildung reaktiver bipolarer Spezies, die dann in situ durch eine bipolare Zykloaddition abgefangen werden, präsentiert. Vor diesem Hintergrund, wurde die durch TEMPO vermittelte formale „Dehydrogenierung“ von N-Carbamoyl geschützten Hydroxylaminen und das Abfangen der so gebildeten unstabilen Nitrone entwickelt. Diese Methode zeigte sich sehr effizient in der Synthese verschiedener N-Acyl und N-Carbamoyl Isoxazoline, als auch bei der Umsetzung anspruchsvoller Substrate, wie Alkyl- und Allyl-substituierte Hydroxylamine. Des Weiteren, wurde eine vorläufige Studie einer zweistufigen Eintopf Azid-Bildungs- und Klick-Reaktion gezeigt. Die Reaktion basiert auf einer Kupfer/Hydroxlperoxid unterstützten Csp3-H Aktivierung, der Addition von Trimethylsilylazid und der konsekutiven Klick-Reaktion. Diese Strategie, in ihrer Einfachheit, ist ein vielseitiges Konzept für die Bildung von Polyheterozyklen ausgehend von labilen Azid-substituierten Systemen.
In Kapitel 3 wurden die Anwendungen von Diazoverbindungen, an Ringerweiterungsreaktionen von Heterozyklen, via einer Csp3-H oxidative Funktionalisierung erforscht. Eine neue Methode für die Synthese anspruchsvoller Benzazepinderivate durch die TEMPO-Salz vermittelte Csp3-H oxidative Funktionalisierung/Ringerweiterung üblicher Tetrahydroisoquinoline wurde entwickelt. Des Weiteren, wurde ein neuer Syntheseweg für das Arzneimittel Lorcaserin vorgeschlagen. Schließlich wurde eine vorläufige Studie über das Erlangen einer einstufigen Csp3-H Bindungsfunktionalisierung/N-basierte Ringerweiterung vorgestellt.
In Kapitel 4 wurde eine neue oxidative Aktivierung/Ugi-artige Reaktion vorgestellt. Durch diese Strategie war zum ersten Mal eine Funktionalisierung benzylischer Csp3-H Bindungen über eine Ugi-artige Reaktion möglich. Verschiedene 9-Imide, Acridane und Xanthene wurden hergestellt, wovon die Acridanverbindungen eine neue und vielversprechende Klasse von Organo-Photokatalysatoren darstellt. Außerdem konnte das vorgeschlagene Konzept auch in der Funktionalisierung anderer Substanzklassen verwendet warden.
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