Otitis Media und bakterielle Kolonisation des Nasopharynx in CCL3-/- Mäusen - University of Regensburg Publication Server

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	22 June 2018
Referee:	Prof. Dr. Rainer Straub
Date of exam:	18 June 2018
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	chemokines, otitis media, nontypeable Haemophilus influenzae, innate immunity, nasopharyngeal culture, mucosal flora
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	No
Item ID:	37402

Abstract (German)

Einleitung: Die initiale angeborene Immunantwort des Mittelohres wird entscheidend über TNF-induzierte Entzündungsreaktionen gesteuert. In vorausgehenden Arbeiten wurde CC Chemokin Ligand 3 (CCL3) als wichtiges nachgeschaltetes Effektormolekül dieser Signalkaskaden identifiziert. Durch die Gabe von exogenem CCL3 waren TNF-defiziente Mäuse im Stande, die durch den Knockout geschwächte ...

Abstract (German)

Einleitung:
Die initiale angeborene Immunantwort des Mittelohres wird entscheidend über TNF-induzierte Entzündungsreaktionen gesteuert. In vorausgehenden Arbeiten wurde CC Chemokin Ligand 3 (CCL3) als wichtiges nachgeschaltetes Effektormolekül dieser Signalkaskaden identifiziert. Durch die Gabe von exogenem CCL3 waren TNF-defiziente Mäuse im Stande, die durch den Knockout geschwächte Immunantwort im Rahmen einer Mittelohrentzündung zu kompensieren. In einem etablierten Tiermodell wurde daher der Einfluss einer CCL3 Gendeletion auf den Phänotyp der Mittelohrinfektion untersucht.
Material und Methoden:
Die Mittelohrentzündung wurde in CCL3-/- und Wildtyp (WT)-Kontrollmäusen durch Inokulation von nicht-typisierbarem Haemophilus influenzae (NTHi) induziert. Die Expression von CCL Chemokin-Genen wurde in Wildtyp-Mäusen über einen Zeitraum von 7 Tagen, der Verlauf der Mittelohrinfektion und -entzündung wurde in beiden Genotypen über einen Zeitraum von 21 Tagen ausgewertet. Mit Hilfe eines in vitro Assays wurde die Funktion der CCL3-/- Peritonealmakrophagen beurteilt. Die bakterielle Besiedlung bzw. die Bakterienlast des Nasopharynx wurde ohne vorausgehende Infektion des Mittelohres in beiden Mausstämmen bestimmt.
Ergebnisse:
Zahlreiche CCL Gene werden im Laufe einer akuten Otitis media (OM) vermehrt exprimiert, wobei mit dem 600-fachen des Basiswertes die Expression von CCL3 im größten Ausmaß ansteigt. CCL3-/- Mäuse demonstrieren sowohl eine verminderte Eliminierung der Bakterien als auch eine verlängerte Schleimhauthyperplasie im Mittelohr. Leukozyten werden zwar verzögert in das Mittelohr von CCL3-/- Mäusen rekrutiert, verbleiben dort jedoch anschließend deutlich länger als in WT-Mittelohren. Der Nasopharynx von CCL3-/- Mäusen, welcher ein mikrobiologisches Reservoir für Infektionen des Mittelohrs und des Atemtraktes darstellt, weist eine signifikant erhöhte bakterielle Besiedlung auf. Diese Ergebnisse gehen einher mit einer verminderten Kapazität der CCL3-defizienten Makrophagen zur Phagozytose von NTHi.
Schlussfolgerungen:
In diesem Mausmodell für akute OM konnte eine essentielle Bedeutung von CCL3 für eine effektive Infektionsabwehr und Ausheilung der Entzündungsreaktion im Mittelohr belegt werden. Darüber hinaus zeigt diese Arbeit, dass CCL3 von Bedeutung ist für die lokale Schleimhautabwehr in der nasopharyngealen Niche. Therapien basierend auf CCL3 könnten sich daher vor allem zur Behandlung von schweren und chronischen Krankheitsverläufen als nützlich erweisen.

Translation of the abstract (English)

CC chemokine ligand 3 (CCL3) was previously found to be a potent effector of inflammation during otitis media (OM): exogenous CCL3 rescues the OM phenotype of tumor necrosis factor-deficient mice and the function of macrophages deficient in several innate immune molecules. To further delineate the role of CCL3 in OM, middle ear (ME) responses of ccl3-/- mice to nontypeable Haemophilus influenzae ...

Translation of the abstract (English)

CC chemokine ligand 3 (CCL3) was previously found to be a potent effector of inflammation during otitis media (OM): exogenous CCL3 rescues the OM phenotype of tumor necrosis factor-deficient mice and the function of macrophages deficient in several innate immune molecules. To further delineate the role of CCL3 in OM, middle ear (ME) responses of ccl3-/- mice to nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi) were evaluated. CCL chemokine gene expression was evaluated in wildtype (WT) mice during the complete course of acute OM. OM was induced in ccl3-/- and WT mice, and infection and inflammation were monitored for 21 days. Phagocytosis and killing of NTHi by macrophages were evaluated by an in vitro assay. The nasopharyngeal bacterial load was assessed in naive animals of both strains. Many CCL genes showed increased expression levels during acute OM, with CCL3 being the most upregulated, at levels 600-fold higher than the baseline. ccl3-/- deletion compromised ME bacterial clearance and prolonged mucosal hyperplasia. ME recruitment of leukocytes was delayed but persisted far longer than in WT mice. These events were linked to a decrease in the macrophage capacity for NTHi phagocytosis and increased nasopharyngeal bacterial loads in ccl3-/- mice. CCL3 plays a significant role in the clearance of infection and resolution of inflammation and contributes to mucosal host defense of the nasopharyngeal niche, a reservoir for ME and upper respiratory infections. Therapies based on CCL3 could prove useful in treating or preventing persistent disease.

Otitis Media und bakterielle Kolonisation des Nasopharynx in
CCL3-/- Mäusen

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