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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-378342
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.37834
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 31 Juli 2019 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Frank Schweda |
| Tag der Prüfung: | 31 Juli 2018 |
| Institutionen: | Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Frank Schweda |
| Stichwörter / Keywords: | tubuläres Renin, Prorenin, Diabetes, Diabetische Nephropathie |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 37834 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist zentral an der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers und des Blutdrucks beteiligt. Darüber hinaus spielt das RAS auch eine tragende Rolle bei der Nephrogenese. Beim Menschen können Mutationen in Genen, die für Komponenten des RAS-Systems kodieren zu schweren Entwicklungsstörungen der Niere führen, die häufig letal enden. Auch bei Mäusen mit ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist zentral an der Regulation des Salz- und Wasserhaushalts des Körpers und des Blutdrucks beteiligt. Darüber hinaus spielt das RAS auch eine tragende Rolle bei der Nephrogenese. Beim Menschen können Mutationen in Genen, die für Komponenten des RAS-Systems kodieren zu schweren Entwicklungsstörungen der Niere führen, die häufig letal enden. Auch bei Mäusen mit genereller Deletion einzelner RAS-Komponenten treten ähnliche renale Veränderungen auf. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde die Rolle des Sammelrohr-Renins während der Nierenentwicklung untersucht und mit Hilfe einer sammelrohrspezifischen Renin Knockout-Maus (Aqp2-Cre/Ren KO) der Frage nachgegangen, ob die durch generelle Deletion einzelner Komponenten des RAS induzierten morphologischen und funktionellen Veränderungen in der Niere auf das Sammelrohr-Renin zurückzuführen sind. Der Vergleich der Nierenmorphologie und der Nierenfunktion von Aqp2-Cre/Ren KO Mäusen mit ihren Wildtyp-Wurfgeschwistern (Aqp2-Cre/Ren WT) ergab jedoch keine auffälligen Unterschiede, so dass sich aus diesen Untersuchungen keine tragende Rolle des tubulären Renins für die Nierenentwicklung ableiten lässt.
Neben seiner physiologischen Funktion kommt dem RAS auch eine wesentliche Bedeutung bei Nierenerkrankungen, wie beispielsweise der diabetischen Nephropathie, zu. Es gibt erste Hinweise, dass bei dieser Erkrankung eine Aktivierung des lokalen renalen RAS vorliegt, die pathologische Effekte in der Niere auslösen kann und so die Entwicklung und Progression der diabetischen Nephropathie vorantreibt. Da eigene Voruntersuchungen an diversen Diabetesmodellen eine verstärkte Reninexpression in den distalen Tubulusabschnitten, vor allem im Sammelrohr, gezeigt hatten, wurde im zweiten Teil der Arbeit der Einfluss des tubulären Renins auf die renale Schädigung bei Diabetes mellitus mit Hilfe einer tubulusspezifischen Renin Knockout-Maus (Tubulus-Renin KO) untersucht. Acht Wochen nach Induktion des Diabetes wurde eine Aktivierung des lokalen Renin-Systems, erkennbar an einer erhöhten Renin mRNA Expression in Kortex und Medulla, zusammen mit erhöhten Proreninwerten im renalen Gewebe der Tubulus-Renin WT festgestellt. In den diabetischen Tubulus-Renin KO Tieren blieb dieser Anstieg aus. Parallel zu der gesteigerten lokalen Aktivität des Renin-Systems, konnten auch erhöhte Renin-Spiegel im Urin der diabetischen Tubulus-Renin WT detektiert werden. Da Renin im Urin der Knockout-Tiere in deutlich geringerem Ausmaß zu finden war, kann davon ausgegangen werden, dass der Ursprung in einer lokalen Produktion liegt. Darüber hinaus waren die Plasmareninkonzentrationen nach der Induktion des Diabetes in den Tubulus-Renin WT Mäuse erniedrigt, ein Indiz dafür, dass das systemische RAS beim Diabetes gehemmt wird. Die im Vergleich zu den Knockout-Mäusen hohen Plasmaproreninlevel der diabetischen Tubulus-Renin Wildtypen, so wie die erhöhten Gewebe-Konzentrationen des Prorenins sprechen dafür, dass das Prorenin bei dieser Erkrankung eine tragende Rolle spielt und der Tubulus eine wichtige Prorenin-Quelle im Diabetes darstellt. Neben der Aktivierung des lokalen Renin-Systems, wiesen die Tubulus-Renin WT Mäuse eine deutlich stärkere renale Schädigung im Vergleich zu den diabetischen Knockout-Tieren auf. Dies zeigte sich in den Wildtypen durch eine Expansion des glomerulären Mesangiums, einer geringeren Dichte an peritubulären Kapillaren, einer Verdickung der glomerulären Basalmembran und einer erhöhten Albuminurie.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Doktorarbeit erstmalig, dass die lokale tubuläre Reninbildung für den bekannten Anstieg der Proreninkonzentration im Plasma verantwortlich ist und zudem einen wesentlichen progressionsfördernden Faktor bei der diabetischen Nierenerkrankung darstellt.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The renin-angiotensin (RAS) system is a key regulator of the electrolyte homeostasis and extracellular volume of the body. In addition, the RAS plays a major role in nephrogenesis. In humans, mutations in genes coding for components of the RAS system can lead to severe developmental abnormalities of the kidney, which often end in lethality. Also in mice with general deletion of individual RAS ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The renin-angiotensin (RAS) system is a key regulator of the electrolyte homeostasis and extracellular volume of the body. In addition, the RAS plays a major role in nephrogenesis. In humans, mutations in genes coding for components of the RAS system can lead to severe developmental abnormalities of the kidney, which often end in lethality. Also in mice with general deletion of individual RAS components, similar renal changes can occur. In the first part of this work, the role of the collecting duct renin during renal development was investigated. Therefor a collecting duct-specific renin knockout mouse (Aqp2-Cre/Ren KO) was used, to check whether the morphological and functional changes induced by general deletion of individual components of the RAS in the kidney can be explained by collecting duct derived renin. The comparison of renal morphology and renal function of Aqp2-Cre/Ren KO mice with their wildtype littermates (Aqp2-Cre/Ren WT), however, did not reveal any striking differences. In conclusion, these studies did not show a major role of collecting duct renin in renal development.
In addition to its physiological function, the RAS also plays an essential role in kidney diseases, such as diabetic nephropathy. There is first evidence, that this disease is associated with an activation of the local renal RAS, which can cause pathological effects in the kidney, thus promoting the development and progression of diabetic nephropathy. As our own preliminary studies on various models of diabetes had shown marked upregulation of renin in collecting ducts and distal tubules, in the second part of this work the influence of tubular renin on renal damage in diabetes mellitus was investigated, using a tubule-specific renin knockout mouse (tubule renin KO). Eight weeks after induction of diabetes, stimulation of the local renin system, shown by increased renin mRNA expression in the cortex and medulla, together with increased prorenin levels in the renal tissue of tubule renin WT mice, were found. Similar to diabetic patients, plasma renin activity was slightly suppressed in diabetic wildtypes compared with baseline values under normoglycaemia, while plasma prorenin levels were elevated. Strikingly, the increase in plasma prorenin was completely absent in tubule renin KO indicating that renal tubules are the source of elevated prorenin levels in diabetes. In line, the urinary excretion of active renin, which is nearly absent in healthy mice, was markedly stimulated by diabetes in wildtypes but not in tubule renin KO. Additionally, wildtype mice developed signs of glomerular damage (thickening of glomerular basement membrane), mesangial expansion, mild albuminuria and rarefaction of peritubular capillaries. All of these alterations were significantly amilorated or absent in tubule renin KO mice.
Overall, the results of this study show for the first time that renin derived from tubular sources is responsible for the known increase in plasma prorenin levels and contributes to renal damage in diabetic kidney disease.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 19:06
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