Regulation von chemokine-like receptor 1 in hepatischen Sternzellen

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-383698
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.38369

Neumann, Maximilian

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Date of publication of this fulltext: 21 Feb 2019 11:10

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	21 February 2019
Referee:	Prof. Dr. Christa Büchler
Date of exam:	11 December 2018
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Keywords:	NAFLD, CMKLR1, Chemerin
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	38369

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Abstract (German)

Abstract (German)

Es konnte an einem relativ großen NAFLD-Patientenkollektiv gezeigt werden, dass es geschlechtsabhängige Unterschiede in der Expression von CMKLR1 bei NASH-Patienten gibt. So wurde nachgewiesen, dass bei den männlichen Patienten des Kollektivs die hepatische CMKLR1 mRNA positiv mit dem NASH activity score und den darin eingehenden Merkmalen Entzündung und Fibrose korreliert. Bei den weiblichen Patienten zeigte sich kein solcher Zusammenhang. Des Weiteren lassen die sowohl in der gesamten Kohorte als auch in beiden Geschlechtern gefundenen schwachen Assoziationen zwischen der CMKLR1 mRNA und der Komorbidität Diabetes mellitus Typ 2 auf einen Zusammenhang schließen. Diese Ergebnisse sind jedoch mit Vorsicht zu interpretieren und es bedarf hier weiterer Untersuchungen, um einen wirklichen Zusammenhang annehmen oder ablehnen zu können. Auch zeigte sich bei den weiblichen Patienten des Kollektivs ein Trend zu erhöhten CMKLR1 mRNA-Werten bei Patientinnen mit Hypercholesterinämie. Doch auch diese Assoziation ist mit Vorsicht zu interpretieren und es bedarf weiterer Untersuchungen in diese Richtung.
Bei Stimulation von humanen Sternzellen und Zellen der LX-2-Zellreihe mit IL-6, Leptin, TGF-β, TNF-α und Lipopolysaccharid und anschließender Analyse von CMKLR1 mittels Immunoblot in den Zelllysaten, konnte keine Veränderung von CMKLR1 festgestellt werden.
Die Studie zeigt somit, dass ein Zusammenhang zwischen der hepatischen CMKLR1 mRNA und der NASH besteht. Dass die hepatischen Sternzellen in diesem Zusammenhang zu der erhöhten CMKLR1-Expression beitragen, scheint auf Grundlage der hier erhobenen Daten unwahrscheinlich. Da jedoch in den Stimulationsversuchen Proteine analysiert wurden und eine differenzielle Regulation von CMKLR1 auf Protein- und mRNA-Ebene diskutiert wird, sind weitere Untersuchungen notwendig, um diese Frage abschließend zu klären.
Bei den Analysen von Chemerin in den obig beschrieben Stimulationsversuchen zeigten sich keine Veränderungen der Proteinkonzentration in den Zellysaten. Wurden die Konzentrationen an löslichem Chemerin in den Überständen der Experimente untersucht, konnte eine signifikante Abnahme der Konzentration bei den Stimulationen mit LPS und TNF-α nachgewiesen werden. Bei den Stimulationen mit TGF-β zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Konzentrationen von löslichem Chemerin.
Die hepatischen Sternzellen scheinen also mit ein Grund für die veränderten Chemerinkonzentrationen in der Leber und im Serum bei NASH-Patienten zu sein. Da die Ergebnisse der Stimulationsversuche von hepatischen Sternzellen zum Teil den Ergebnissen gleicher Stimulationen mit Hepatozyten widersprechen [39] und diese einen viel größeren Zellanteil in der Leber besitzen, gilt es in weiteren Untersuchungen zu klären, wie groß der Einfluss von Konzentrationsänderungen an Chemerin in HSCs auf die gesamte Leber wirklich ist.

Translation of the abstract (English)

NAFLD is the most common hepatic disease in western industrial nations. Chemerin, an adipokine with a known role in chemotaxis and inflammation, and its receptor CMKLR1 seem to modulate the progression of NAFLD to NASH. Whether they have a pro- or antiinflammatory role has been the subject of several studies so far, however with inconsistent results.
The subject of this analysis was the different expression of CMKLR1 in the liver tissue of 33 patients without NAFLD, 47 patients with borderline NASH and 38 patients with NASH. In male patients CMKLR1 mRNA levels were higher in patients with NASH compared to patients with borderline NASH and without NASH. Furthermore, there was a positive correlation between the NASH activity score (NAS) and the NASH defining features inflammation and fibrosis. In female patients there was no association between hepatic CMKLR1 mRNA and features of NAFLD. A week association between CMKLR1 mRNA und diabetes was found in both genders and between CMKLR1 mRNA and hypercholesteremia in female patients. Further studies are needed to clarify whether these are consistent correlations.
The concentration of CMKLR1 protein, as well as the concentration of chemerin protein was analysed in human stellate cells (HSCs) and LX-2 cells, a human HSC cell line, after a 24-h stimulation with IL-6, leptin, TGF-β, TNF-α or LPS. These cytokines are known to be part of the pathogenesis of NAFLD. The immunoblot analysis of the cells showed no alteration of CMKLR1 protein or chemerin protein in all stimulations. Besides analysing chemerin protein in HSCs and LX-2 cells itself, the concentration of chemerin protein was further analysed in the supernatants of these cells after the stimulation experiments. Chemerin protein was lower in the supernatants after stimulation with LPS and TNF-α and tended to be higher after stimulation with TGF-β.
The data of this analysis shows that hepatic CMKLR1 mRNA is altered in male but not in female human NALFD. So far there have been no studies about CMKLR1 and NAFLD that discriminated the two genders. Considering the result of the stimulation experiments, the expression of CMKLR1 by HSCs doesn’t seem to contribute to these alterations. Of note is that CMKLR1 mRNA was measured in the human liver specimen and CMKRL1 protein in the stimulated cells. In matters of the reduced chemerin protein in the supernatants, further studies are needed to clarify whether the levels of chemerin are only reduced in HSC or if the reduction of chemerin levels extends to the whole liver tissue.

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