Studies on Reactions of Cyclopropanated Pyrrole: Synthesis of Bis-β-homoproline, Tropane- and Pyrrolidinone-derivatives

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-402052
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.40205

Park, Saerom

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Date of publication of this fulltext: 04 Jun 2020 07:24

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	4 June 2020
Referee:	Prof. Dr. Oliver Reiser
Date of exam:	3 May 2019
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser
Keywords:	cyclopropanated pyrrole, bis-beta-homoproline, tropane, pyrrolidinone
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	40205

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Abstract (English)

Abstract (English)

Cyclopropanated pyrroles have been accompanied in lots of reactions due to its versatility and capability to approach to more complex molecules. The unique reactivity of cyclopropanated pyrroles results from the three-membered ring which has a tendency to release the ring strain and the substituents around it to provide the electronic characteristics.
As described in first chapter in the main part, the dimerization of cyclopropanated pyrrole 60c was catalyzed by the hidden Brønsted acid generated from the gold catalyst and phenylacetylene. Under such mild condition, dimer 121 was obtained as a single diastereomer in a good yield which could be then straightforwardly transformed into bis-β-homoproline 146 after hydrogenation, ring opening and deprotection. The synthesis of enantiopure 146 and the evaluation of its activity as an organocatalyst are still to be explored.
Next in second chapter, cycloaddition of substrate 60b and 60d has been investigated. The cycloaddition reaction utilized 1,3-dipole generated in-situ from substrate 60d under heating condition which was then reacted with various dipolarophiles. The reaction could occur without a catalyst and by simple procedure, the desired tropane products could be obtained stereoselectively in high yields. Further functionalizations to get access to cocaine or ferruginine derivatives are currently ongoing in the working group.
In the last chapter, the literature known procedure for enantioselectie pyrrolidinone synthesis has been employed to the substrate 249. In order to generate chiral 249, an asymmetric rhodium-catalyzed cyclopropanation was performed which was followed by bromohydrin formation and subsequent oxidation to afford the intermediate 257. In the end, chiral pyrrolidinone 258 and 259 were obtained by radical ring opening reaction with AIBN and n-Bu3SnH. All of performed reactions has shown to retain high enantiopurity of intermediates and products.
In summary, three different applications of cyclopropanated pyrrole 60 have been explored and demonstrated. From bis-β-homoproline 146 to tropane- (197) and pyrrolidinone-derivative (258 and 259), such complex compounds could be successfully synthesized from substrate 60 and high stereoselectivity could be achieved in all transformations.

Translation of the abstract (German)

Cyclopropanierte Pyrrole finden Anwendung in zahlreichen Reaktionen bedingt durch ihre Vielseitigkeit und Eigenschaft komplexe Verbindungen zu erhalten. Die besondere Reaktivität von cyclopropaniertem Pyrrol geht aus dem Dreiring und seiner Tendenz hervor, die Ringspannung zu reduzieren sowie der daran gebundenen Substituenten und deren elektronischen Charakteristika.
Das Erste Kapitel des Hauptteiles behandelt die Dimerisierung von cyclopropaniertem Pyrrol 60c, katalysiert durch eine „versteckte“ Brønsted-Säure, welche aus der Reaktion des Gold-Katalysators mit Phenylacetylen hervorging. Unter diesen milden Bedingungen konnte das Dimer 121 diastereoselektiv in guten Ausbeuten erhalten werden, welches nach Hydrierung, Ringöffnung und Entfernung der Schutzgruppen zu bis-Homoprolin 146 weiter umgesetzt werden konnte. Die Darstellung des enantiomerenreinem Katalysators 146 sowie dessen Evaluierung als Organokatalysator muss allerdings noch durchgeführt werden.
Im zweiten Kapitel wurde 60b und 60d in einer Cycloadditionsreaktion untersucht. Darin wurde ein durch Hitze in-situ erzeugter 1,3-Dipol, ausgehend von 60b und 60d, mit unterschiedlichen Dipolarophilen umgesetzt. Die Reaktion verlief in einer einfachen Prozedur ohne Katalysator und die gewünschten Tropan-Derivate konnten stereoselektiv in guten Ausbeuten erhalten werden. Weitere Funktionalisierungen dieser Cycloadditionsprodukte, um Zugang zu Substanzen wie Kokain oder Ferugininderivate zu erhalten, sind Gegenstand akuteller Projekte in der Reiser Gruppe.
Das letzte Kapitel beschreibt die Anwendung der enantiomerenreinen Literatursynthese für Pyrrolidinone auf 249. Die asymmetrische, rhodiumkatalysierte Cyclopropanierung diente zur Darstellung von chrialem 249, welches durch Bromohydrin Bildung und anschließender Oxidation zum Intermediat 257 weiter umgesetzt wurde. Im letzten Reaktionsschritt wurden die chiralen Pyrrolidinone 258 und 259 in einer radikalischen Ringöffnung durch AIBN und n-Bu3SnH erhalten. In allen Reaktionsschritten konnte eine sehr gute Erhaltung der Enantiomerenreinheit der Intermdiate und Produkte beobachtet werden.
Zusammengefasst wurden drei unterschiedliche Anwendungen von cyclopropaniertem Pyrrol untersucht und beschrieben. Komplexe Strukturen wie bis-β-Homoprolin 146 oder Tropan- (197) und Pyrrolidinonderivate (258 und 259) konnten ausgehend von Verbindung 60 erfolgreich synthetisiert und in hohen Diastereomerenverhältnissen erhalten werden.

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