Die Therapie von Autoimmunerkrankungen stellt ein wichtiges medizinisches Feld dar. Bisher gibt es für die Behandlung dieser Erkrankungen in erster Linie Therapiemöglichkeiten via Immunsuppressiva, die jedoch oft mir schweren Nebenwirkungen verbunden sind. Zudem müssen solche Medikamente oft dauerhaft eingenommen werden, da sie keine kausale Therapie darstellen und nur zeitweilig das Immunsystem ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Die Therapie von Autoimmunerkrankungen stellt ein wichtiges medizinisches Feld dar. Bisher gibt es für die Behandlung dieser Erkrankungen in erster Linie Therapiemöglichkeiten via Immunsuppressiva, die jedoch oft mir schweren Nebenwirkungen verbunden sind. Zudem müssen solche Medikamente oft dauerhaft eingenommen werden, da sie keine kausale Therapie darstellen und nur zeitweilig das Immunsystem unterdrücken.
NKT-Zellen besitzen ein großes, immunregulatorisches Potential und wurden bereits erfolgreich in diversen Mausmodellen gegen verschiedene Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Einer der Vorteile, NKT-Zellen zu therapeutischen Zwecken zu nutzen, wäre, dass sie einen regulären Bestandteil des Immunsystems darstellen und dieses somit dauerhaft regulieren können. Außerdem unterdrücken sie das Immunsystem nicht als Ganzes, sondern greifen regulatorisch ein, wenn Teile des Immunsystems in ein Ungleichgewicht geraten sind. Somit wären von einer NKT-Zell-gestützten Therapie auch vergleichsweise wenige, allgemeine Nebenwirkungen zu erwarten. Allerdings ist noch relativ wenig darüber bekannt, wie diese Zellpopulation im Einzelnen regulatorisch auf das Immunsystem einwirkt. Es wurden in der Vergangenheit bereits proliferationshemmende und zytotoxische bzw. pro-apoptotische Wirkungen von NKT-Zellen auf verschiedene, autoreaktive Zellen beschrieben. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigte sich in der Vergangenheit mit der Unterdrückung einer durch CD4+CD62Lhigh-Lymphozyten in SCID-Mäusen verursachten Transferkolitis durch den Co-Transfer von DX5+NKT-Zellen, welche eine Subpopulation der NKT-Zellen darstellen. Als mögliche Ursache für diesen Effekt wurden in der vorliegenden Arbeit zunächst proliferationshemmende Wirkungen von DX5+NKT-Zellen auf CD4+CD62Lhigh-Zellen in vitro nachgewiesen. Daraufhin wurde ein zugrundeliegender Mechanismus evaluiert. Es konnte gezeigt werden, dass der anti-proliferative Effekt der DX5+NKT-Zellen auf die Induktion von Apoptosevorgängen in den CD4+CD62Lhigh-Zellen zurückzuführen ist, da ein deutlicher Anstieg der Caspase-3 Aktivität detektiert wurde. Hierbei wurde gleichzeitig eine vermehrte Expression von Fas-Ligand der DX5+NKT-Zellen beobachtet. Ferner konnte der pro-apoptotische der DX5+NKT-Zellen Zellen durch Blockade von Fas-Ligand mittels eines spezifischen Antikörpers aufgehoben werden. Diese Ergebnisse legen daher die Vermutung nahe, dass der pro-apoptotische und somit anti-proliferative Effekt der DX5+NKT-Zellen über eine Aktivierung des Fas-Ligand-Fas-Rezeptor Komplexes vermittelt wird. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Beobachtungen zu den DX5+NKT-Zellen lassen sich gut mit aktuellen Veröffentlichungen über die zytotoxische Wirkungsweise von anderen NKT-Zell-Populationen in Einklang bringen. In zukünftigen Forschungsprojekten könnte eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf in vivo Versuchsbedingungen überprüft werden. Ein interessanter zukünftiger therapeutischer Ansatz bei Autoimmunerkrankungen wäre dementsprechend, nicht nur Immunsuppressiva einzusetzen, sondern die körpereigenen immunregulatorischen Zellen zu nutzen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The treatment of autoimmune diseases is an important medical field. So far, there are primarily therapies for the treatment of these diseases via immunosuppressants, which, however, are often associated with severe side effects. In addition, such drugs often need to be taken permanently because they are not a causal therapy and only temporarily suppress the immune system.
NKT cells have great ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
The treatment of autoimmune diseases is an important medical field. So far, there are primarily therapies for the treatment of these diseases via immunosuppressants, which, however, are often associated with severe side effects. In addition, such drugs often need to be taken permanently because they are not a causal therapy and only temporarily suppress the immune system.
NKT cells have great immunoregulatory potential and have already been used successfully in various mouse models against various autoimmune diseases. One of the benefits of using NKT cells for therapeutic purposes is that they can be a regular part of the immune system and thus able to regulate it permanently. In addition, they do not suppress the immune system as a whole, but intervene regulatory when parts of the immune system are in an imbalance. Thus, comparatively few general side effects would be expected from NKT cell-assisted therapy. However, relatively little is known about how this cell population in detail acts regulatory on the immune system. In the past, antiproliferative and cytotoxic or pro-apoptotic effects of NKT cells on various autoreactive cells have already been described. Our group has in the past been concerned with the suppression of Transferkolitis caused by CD4+CD62Lhigh lymphocyte transference in SCID mice by the co-transfer of DX5 + NKT cells, which are a subpopulation of NKT cells. As a possible cause of this effect, in the present work proliferation-inhibiting effects of DX5+NKT cells on CD4+CD62Lhigh cells were detected in vitro. As a result, an underlying mechanism was evaluated. It could be shown that the anti-proliferative effect of DX5+NKT cells is due to the induction of apoptosis in the CD4+CD62Lhigh cells, as a significant increase in Caspase-3 activity was detected. At the same time an increased expression of Fas-ligand of DX5+NKT cells was observed. Furthermore, the pro-apoptotic effect of DX5+NKT cells could be abolished by blocking Fas-ligand with a specific antibody. These results therefore suggest that the pro-apoptotic and thus anti-proliferative effect of DX5+NKT cells is mediated via activation of the Fas-ligand-Fas- receptor complex. The observations on the DX5+NKT cells described in the present work are well in line with current publications on the cytotoxic mode of action of other NKT cell populations. In future research projects, transferability of the results to in vivo experimental conditions could be verified. Accordingly, an interesting future therapeutic approach to autoimmune diseases would be to use not only immunosuppressants, but to use the body's own immunoregulatory cells.
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