Kombinationstherapie der pulmonalarteriellen Hypertonie mit Vardenafil und Bosentan in einem ex-vivo/in-vitro-Setting

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	19 February 2020
Referee:	Prof. Dr. Hans-Stefan Hofmann and Prof. Dr. Christian Schulz
Date of exam:	30 January 2020
Institutions:	Medicine > Abteilung für Thoraxchirurgie
Keywords:	Pulmonalarterielle Hypertonie; Organbad; Vardenafil; Bosentan
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	41535

Abstract (German)

Hintergrund: Die medikamentöse Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) setzt sich aus unterschiedlichen Substanzklassen zusammen, insbesondere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. In einer ex-vivo/in-vitro-Versuchsreihe wurden die vasorelaxierenden Effekte einer Kombinationstherapie aus Vardenafil (PDE-5-Inhibitor) und Bosentan (ET-1-Antagonist) mit ...

Abstract (German)

Hintergrund: Die medikamentöse Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) setzt sich aus unterschiedlichen Substanzklassen zusammen, insbesondere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Phosphodiesterase-5-Inhibitoren. In einer ex-vivo/in-vitro-Versuchsreihe wurden die vasorelaxierenden Effekte einer Kombinationstherapie aus Vardenafil (PDE-5-Inhibitor) und Bosentan (ET-1-Antagonist) mit denen der Monotherapie verglichen. Ziel einer solchen Kombitherapie ist die Risikoreduktion für Nebenwirkungen und Toleranzentwicklung durch den Einsatz geringerer medikamentöser Einzeldosierungen, ohne an Wirkung zu verlieren.
Material und Methode: Untersuchung pathologischer Pulmonalarterien (n=6) von Patienten mit pathologischen Lungendruckverhältnissen, welche während einer Lungentransplantation im Klinikum München Großhadern entnommen wurden. Im Organbad wurden Segmente der Arterien in Vardenafil (1E-5 M) und/oder Bosentan (1E-7 M) inkubiert und mittels ET-1 und Noradrenalin (NE) zur Kontraktion gebracht. Es erfolgte die isometrische Messung der Kontraktionskräfte dieser Gefäße abhängig von der jeweiligen Präinkubation. Die Wahl der Medikamentenkonzentrationen ergab sich aus den Resultaten früherer Versuchsreihen.
Ergebnis: Bosentan allein bewirkte keinen signifikanten kontraktionshemmenden Effekt (76,4 ± 17,0% vs 83,8 ± 8,2% in der unbehandelten Kontrollgruppe; p=0,17) und führte zu einem leichten Anstieg des Basaltonus (p=0,01). Vardenafil konnte die Vasokonstriktion deutlich vermindern (46,0 ± 14,0%; p<0,01). Eine signifikante Tendenz zeigte sich in der Senkung des Basaltonus durch Vardenafil (p=0,08). Die Kombination aus Vardenafil und Bosentan verringerte die kontraktile Gefäßreaktion auf Vasokonstriktorgabe deutlich (48,4 ± 14,0%), was sich sowohl gegenüber der Kontrolle (p<0,01) als auch Bosentan in Einzeladministration (p=0,04) als signifikant erwies.
Schlussfolgerung: Die Kombinationstherapie zeigte einen signifikanten Vorteil gegenüber der Bosentan-Monotherapie und konnte die maximale Gefäßkontraktion annähernd halbieren. Vardenafil alleine erreichte in der verwendeten Konzentration einen ähnlichen Effekt. Daraus lässt sich folgern, dass Vardenafil in weiteren Versuchen geringer dosiert werden kann, ohne die Kombinationswirkung zu verringern.

Translation of the abstract (English)

Purpose: Phosphodiesterase 5 inhibitors and Endothelin receptor antagonists play an important part in the treatment of pulomary arterial hypertension (PAH). We established a human ex-vivo/in-vitro-model to compare the combined vasodilative effect of Vardenafil (PDE-5-inhibitor) and Bosentan (ERA) to their individual administration. Methods: We harvested short segments of pulmonary arteries (n=6) ...

Translation of the abstract (English)

Purpose: Phosphodiesterase 5 inhibitors and Endothelin receptor antagonists play an important part in the treatment of pulomary arterial hypertension (PAH). We established a human ex-vivo/in-vitro-model to compare the combined vasodilative effect of Vardenafil (PDE-5-inhibitor) and Bosentan (ERA) to their individual administration.
Methods: We harvested short segments of pulmonary arteries (n=6) from patients undergoing lung transplantation at the university hospital Großhadern (Munich) and investigated their contractile force in an organ bath. Endothelin-1 (ET-1) and Norepinephrine (NE) were used as vasoconstrictors.
Results: Bosentan (1E-7 M) alone did not cause a significant reduction of the contractile force of PA (p=0,17). Vardenafil significantly reduced vasoconstriction in single administration (p<0,01). The combined administration of both substances showed a significantly greater effect compared to Bosentan (p=0,04) but not Vardenafil (p=0,32) alone.
Conclusions: Combination therapy showed a significant benefit compared to Bosentan in single administration, approximately reducing maximum vasoconstriction by half. Vardenafil alone provided a similiar effect. Thus, lower dosages of Vardenafil might be used without a loss of vasodilation.

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