Krebs ist eine der führenden Todesursachen weltweit. Im Jahr 2018 verzeichnete die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) 18,1 Millionen neue Krebsfälle und eine Sterblichkeitsrate von 9,6 Millionen Krebstodesfällen mit steigender Inzidenz. Für 2040 wird ein Anstieg von 61,7% gegenüber 2018 erwartet. Die Behandlung von Krebs hängt von der Art und des Stadiums ab. Die Behandlungsmodalitäten reichen von Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und Hormontherapie bis hin zur gezielten Therapie, die entweder als Einzelbehandlung oder in Kombinationtherapien eingesetzt werden können. In den letzten Jahren hat sich die Immuntherapie als sehr vielversprechend bei der Behandlung oder Heilung von Krebs erwiesen, Immunzellen können Gewebe erreichen, wo Operationen unmöglich sind, und sogar mikroskopische Krankheiten oder Metastasen behandeln. Es gibt verschiedene Arten von Immuntherapien, darunter solche, die tumorspezifische Immunzellen ("Zelltherapie") einsetzen, um Krebszellen anzugreifen, oder solche, die bereits bestehende tumorspezifische Immunantworten im Körper verstärken.
In meiner Dissertation wurden zwei verschiedene Tumormausmodelle, die die natürliche Tumorentwicklung nachahmen, verwendet, um die Rolle des angeborenen und adaptiven Immunsystem, wie bespielsweise NK-Zellen und CD8+ T-Zellen, bei der natürlichen Immunüberwachung von Tumoren zu untersuchen. Wir beobachteten, dass die Tumorentwicklung bei Mäusen im Allgemeinen zu einer Stimulation der Differenzierung und Aktivität von NK-Zellen führte. Eine anhaltende Stimulation von NK-Zellen durch Tumorzellen führte jedoch zur Bildung von terminal-differenzierten CD27low-NK-Zellen mit verminderter Antitumorkapazität. Während die IL-15-Behandlung von Mäusen die Entwicklung dieser spezifischen Untergruppe von Immunzellen förderte, führte sie außerdem zur Erschöpfung der NK-Zellen. Im Gegenzug veränderte die Tumorentwicklung die Verteilung der CD8+ T-Zelluntergruppen nicht, und naive CD8+ T-Zellen waren im Laufe der Tumorentwicklung die dominierende Subpopulation. Erst die Behandlung von Mäusen mit IL-15 führte zu einer Akkumulation von terminal-differenzierten T-Zellen, die sich auch durch eine geringe Zytotoxizität und eine reduzierte Zytokinproduktion auszeichneten. Zusammengenommen sind Tumorzellen, die sich natürlicherweise in einem Spontankrebsmodell entwickeln, in der Lage, der Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen, indem sie die Bildung von Immunzellen mit geringer Anti-Tumor-Aktivität fördern. Die Behandlung von Mäusen mit IL-15 stärkt kurzzeitig das Immunsystem, aber die Anhäufung von terminal-differenzierten Immunzellen mit einem erschöpften Phänotyp führt zur endgültigen Ineffizienz dieser Zytokinbehandlung und zur unkontrollierten Entwicklung von Tumoren und Metastasen.

Cancer is one of the leading causes of death worldwide. In 2018, the International Agency for Research on Cancer (IARC) recorded 18.1 million new cancer cases and a mortality rate of 9.6 million cancer deaths with rising incidence. In 2040, an increase of 61.7% is expected compared to 2018. Treatment of cancer depends on type and stage, and treatment modalities range from surgery, radiotherapy, chemotherapy and hormone therapy to targeted therapy which can be used as single treatments or in combination. Most recently, immunotherapy has shown great promise to treat or cure cancer, immune cells can reach tissues where surgery is impossible and can even treat microscopic diseases or disseminated metastases. There are several types of immunotherapies including ones using tumor-specific immune cells (“cell therapy”) to attack cancer cells, or those which enhance already existing tumor-specific immune responses in the body.
In my thesis, two different tumor mouse models mimicking natural tumor development were used to investigate the role of innate and adaptive immune cells, like NK cells and CD8+ T cells, in natural tumor immune surveillance. We observed that tumor development in mice generally led to activation of the differentiation and activity of NK cells. However, sustained stimulation of NK cells by tumor cells resulted in the generation of terminally-differentiated CD27low NK cells with diminished anti-tumor capacities. While IL-15 treatment of mice promoted the development of these specific immune cell subsets, it led to the exhaustion of NK cells. In turn, tumor development did not alter the distribution of CD8+ T cell subsets and naïve CD8+ T cells were the predominant subpopulation over time. Only the treatment of mice with IL-15 led to accumulation of terminally-differentiated central memory T cells which were also characterized by low cytotoxicity and reduced cytokine production. Taken together, tumor cells that develop naturally in a spontaneous cancer model are able to evade immune destruction by promoting the generation of immune cells with low anti-tumor activities. Treatment of mice with IL-15 boosts the immune system, but accumulation of terminally-differentiated immune cells with an exhausted phenotype lead to the ultimate inefficiency of this cytokine treatment and to uncontrolled development of tumors and metastases.